圍手術(shù)期應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化腹水的隨機(jī)對(duì)照研究

張猛 劉嬌 陳晹 李葉晟 黃楊卿

上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝膽外科（上海201508）

肝硬化主要是由病毒、酒精、藥物等長(zhǎng)期刺激肝臟所造成的一種慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段，是多種肝病終末期共同的病理變化［1］。很多肝硬化患者在疾病發(fā)展中晚期會(huì)出現(xiàn)不同程度的腹水表現(xiàn)，為肝硬化失代償期常見(jiàn)并發(fā)癥，是多種因素綜合作用的結(jié)果［2］。肝硬化腹水患者常并發(fā)低鈉血癥，其原因與限鈉飲食、利尿劑的應(yīng)用和反復(fù)放腹水等因素有關(guān)，嚴(yán)重的可誘發(fā)腦水腫、肝性腦病，影響患者的預(yù)后［3］。肝硬化患者圍手術(shù)期并發(fā)癥如腹水的產(chǎn)生及可能出現(xiàn)的低鈉血癥對(duì)患者的預(yù)后有極大影響，可導(dǎo)致患者住院時(shí)長(zhǎng)增加，費(fèi)用上升，甚至術(shù)后可誘發(fā)危及生命的肝功能衰竭和重癥感染［4］。

托伐普坦是一種新型非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗藥，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥［5］，是歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導(dǎo)用藥，具有強(qiáng)大的排水作用，其可促進(jìn)自由水的排出，并且不伴有明顯的電解質(zhì)丟失，減輕水潴留［6-7］。雖然有很多研究報(bào)道指出托伐普坦對(duì)失代償期肝硬化腹水患者具有較好療效［8-9］，但是在對(duì)圍手術(shù)期肝硬化患者的腹水控制及術(shù)后恢復(fù)的研究仍較少，為此本研究觀察了托伐普坦對(duì)圍手術(shù)期肝硬化腹水患者的治療效果及其安全性。

1 資料及方法

1.1 一般資料 本研究通過(guò)上海市公衛(wèi)臨床中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查（倫理審查批號(hào)：2018-S024-02 號(hào)），獲得中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800017639。研究對(duì)象為上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝膽外科2018年10月至2020年5月住院需手術(shù)治療的肝硬化患者，共110 例，肝炎肝硬化診斷均符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)［10］。入院需手術(shù)患者經(jīng)綜合評(píng)估可施行手術(shù)治療后，利用隨機(jī)數(shù)字法將110 例患者隨機(jī)分為觀察組（托伐普坦+螺內(nèi)酯治療）和對(duì)照組（螺內(nèi)酯治療），見(jiàn)表1。兩組年齡，性別，手術(shù)和Child-pugh分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group 例

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) （1）入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡18 ～80 歲；②合并肝硬化需施行外科手術(shù)，且無(wú)明確手術(shù)禁忌的患者；③自愿參加并簽署書面知情同意書患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合托伐普坦說(shuō)明書中禁忌的患者：托伐普坦臨床應(yīng)用過(guò)敏的患者；急需快速升高血清鈉濃度的患者；高鈉血癥患者；對(duì)口渴不敏感或?qū)诳什荒苷７磻?yīng)的患者；低容量性低鈉血癥的患者；無(wú)尿癥的患者；②腹水較多，需通過(guò)穿刺引流放腹水的患者；③術(shù)前有休克、全身性感染的患者；④合并肝性腦病或肝腎綜合征的患者；⑤2 周內(nèi)有消化道出血史或醫(yī)生判斷可能會(huì)發(fā)生消化道出血的患者；⑥診斷為頑固性腹水患者；⑦妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性的患者；⑧濫用酒精或藥物或正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者；⑨研究者認(rèn)為不適合參加本試驗(yàn)的患者。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿接受托伐普坦治療患者；②隨訪記錄缺失患者；③現(xiàn)有方案治療出現(xiàn)不可控腹水出現(xiàn)的患者，應(yīng)積極常規(guī)治療（腹腔穿刺、TIPS、肝移植等）。

1.3 治療方案 （1）觀察組：入院日起，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯片40 mg，每日一次，30 d；托伐普坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20110116，浙江大冢制藥有限公司），第一日7.5 mg 口服，無(wú)不適后第2日起予15 mg 口服，每日一次，30 d，服藥時(shí)飲水200 mL。（2）對(duì)照組：入院日起，在相同常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯片40 mg，每日一次，30 d，服藥時(shí)飲水200 mL。（3）所有患者根據(jù)主要診斷施行外科手術(shù)，包括肝切除、脾臟切除及膽囊切除等。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）腹水程度判定：目前尚無(wú)統(tǒng)一有效的腹水程度判定金標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)于超聲檢查測(cè)量腹水多少，腹部CT 檢查更為客觀［11］。患者仰臥位3 ～5 min 后，腹部CT 檢查，觀察肝周低密度影，取低密度影面積最大的連續(xù)三張圖像，測(cè)量低密度影肝臟面與對(duì)應(yīng)腹壁間的最大徑；如為包裹性低密度影，測(cè)量連續(xù)三張圖像最大直徑。計(jì)算平均值，如此平均值≤2 cm，為少量腹水，如此平均值＞2 cm，為大量腹水。（2）腹水程度變化：記錄術(shù)前、術(shù)后5日及術(shù)后1月腹部CT 檢查為少量腹水和大量腹水患者例數(shù)，以百分比的形式統(tǒng)計(jì)大量腹水患者占比。（3）腹圍差：測(cè)量患者入院日及出院日繞臍腹圍，計(jì)算入院日與出院日腹圍差值。（4）體質(zhì)量差：測(cè)量患者入院日及出院日早餐前體質(zhì)量，計(jì)算入院日與出院日的體質(zhì)量差值。（5）LSM 差值：用彈性超聲瞬時(shí)成像（fibro touch）測(cè)量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM），計(jì)算患者入院日及術(shù)后1月LSM 差值。

1.5 研究指標(biāo) 主要研究指標(biāo)：比較兩組圍手術(shù)期大量腹水患者占比差異；次要研究指標(biāo)：比較兩組患者圍手術(shù)期腹圍差、體質(zhì)量差、住院時(shí)間、血電解質(zhì)濃度是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹水變化 術(shù)后5 d 及術(shù)后1 個(gè)月，觀察組大量腹水患者占比明顯低于對(duì)照組（術(shù)前1 d：39.62%vs.34.62%；術(shù)后5 d：24.53%vs.57.69%；術(shù)后1 個(gè)月：7.14%vs.22.22%，圖1），且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，觀察組大量腹水占比逐漸減少。

圖1 兩組患者術(shù)后5 d、術(shù)后1個(gè)月大量腹水患者占比比較Fig.1 Comparison of the proportion of patients with massive ascites on the 5th day and 1 month after operation between the two groups

2.2 LSM差值 入院日與術(shù)后1月LSM差值，觀察組顯著高于對(duì)照組［（0.75 ± 0.20）kPavs.（0.28 ±0.19）kPa，P＜0.05，圖2］。

圖2 兩組患者圍手術(shù)期Fibro Touch 測(cè)量LSM 差值比較Fig.2 Comparison of LSM difference measured by Fibro Touch between two groups during perioperative period

2.3 腹圍差 入院日腹圍與出院日腹圍差值，觀察組顯著高于對(duì)照組［（2.59±0.16）cmvs.（1.66±0.18）cm，P＜0.05，圖3］。

圖3 兩組患者圍手術(shù)期腹圍差值比較Fig.3 Comparison of the difference in abdominalcircumference between two groups during perioperative period

2.4 術(shù)后尿量 術(shù)后1 d 和7 d，觀察組與對(duì)照組患者尿量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖4A）；而術(shù)后3 d［（2 875 ± 29.27）mLvs.（2 463 ±28.41）mL，P＜0.01］和術(shù)后5 d［（2 775±21.11）mLvs.（2 524±24.80）mL，P＜0.05，圖4B］觀察組患者尿量顯著增多。

圖4 兩組患者術(shù)后尿量比較Fig.4 Comparison of postoperative urine output between the two groups

2.5 住院時(shí)長(zhǎng)與體質(zhì)量差 觀察組患者住院時(shí)長(zhǎng)顯著少于對(duì)照組［（6.40±0.12）dvs.（7.33±0.12）d，P＜0.05，圖5A］；入院日與出院日體質(zhì)量差值，觀察組顯著高于對(duì)照組［（1.20 ± 0.08）kgvs.（0.92 ±0.07）kg，P＜0.05，圖5B］。

圖5 兩組患者住院時(shí)長(zhǎng)及圍手術(shù)期體質(zhì)量差比較Fig.5 Comparison of length of hospital stay and perioperative weight difference between the two groups

2.6 血清Na＋濃度變化 術(shù)前和術(shù)后1、7 d 及術(shù)后1 個(gè)月，觀察組與對(duì)照組患者血清鈉濃度均處于正常范圍，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖6A）；而術(shù)后3 d［（149.20 ± 1.69）mmol/Lvs.（141.60 ± 0.75）mmol/L，P＜0.05］和術(shù)后5 d（143.60 ± 1.08）mmol/Lvs.（139.80 ± 0.82）mmol/L，P＜0.05］觀察組患者血清鈉濃度高于對(duì)照組（圖6B），且于術(shù)后3 d 觀察組中2 名患者血清鈉出現(xiàn)危急值（168 mmol/L、181 mmol/L），但未出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。

圖6 兩組患者圍手術(shù)期血鈉濃度比較Fig.6 Comparison of perioperative serum sodium concentration between two groups，3 day and 5 day after operation

2.7 血清K＋濃度變化 術(shù)前和術(shù)后1、3、5、7 d 及術(shù)后1 個(gè)月，觀察組與對(duì)照組患者血鉀濃度均處于正常范圍，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖7）。

圖7 兩組患者圍手術(shù)期血鉀濃度比較Fig.7 Comparison of serum potassium concentration between two groups during perioperative period

2.8 藥物相關(guān)不良反應(yīng) 觀察組患者均有不同程度口渴，均能耐受，未出現(xiàn)3 級(jí)以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是脫髓鞘等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

目前研究認(rèn)為，腹水的形成機(jī)制較為復(fù)雜，是由于門靜脈高壓及肝功能減退共同導(dǎo)致，肝硬化腹水的形成機(jī)制主要為：病理性的門靜脈高壓與低蛋白血癥可導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)和（或）內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張、淤血，加上激素代謝障礙和肝淋巴液生成增加，血漿膠體滲透壓降低，最終致使有效循環(huán)血量不足，腎灌注降低，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低，加劇水鈉潴留［12］。中晚期肝硬化患者肝臟內(nèi)血管擴(kuò)張，動(dòng)脈相對(duì)充盈不足，抗利尿激素反射性分泌增加，易引起稀釋性低鈉血癥，進(jìn)一步加重水排泄障礙［13］。抗利尿激素又稱精氨酸加壓素，目前已知存在3 種抗利尿激素受體V1a、V1b和V2受體，與水代謝密切相關(guān)的V2受體主要存在于腎集合管上，其激活后可誘導(dǎo)水通道蛋白開放，使集合管水通透性增加，促進(jìn)水的重吸收［14］。托伐普坦是一種新型選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，能夠通過(guò)拮抗位于腎小管的抗利尿激素V2受體與抗利尿激素結(jié)合，抑制集合管對(duì)水的重吸收，從而產(chǎn)生利尿排水作用，且不伴有明顯電解質(zhì)丟失，可有效清除體內(nèi)游離水分［15］。越來(lái)越多的研究表明，托伐普坦對(duì)失代償期肝硬化患者難治性腹水有明顯療效［16］。肝硬化患者在手術(shù)后患病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加［17］，數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于肝硬化腹水患者，行腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)病率和死亡率更高［18］，因此，普通外科醫(yī)生應(yīng)該了解，在其他常規(guī)情況下，如膽囊切除術(shù)，對(duì)肝硬化腹水患者有重大風(fēng)險(xiǎn)。

本研究應(yīng)用托伐普坦對(duì)圍手術(shù)期患者肝硬化腹水的治療，結(jié)果顯示，應(yīng)用觀察組藥物對(duì)圍手術(shù)期肝硬化腹水患者治療，患者腹水明顯減輕、尿量增多、體重下降、腹圍明顯減小、住院時(shí)長(zhǎng)縮短。本研究中，觀察組患者尿量于術(shù)后3、5 d 顯著增加，兩組患者血清K＋濃度均處于正常范圍，對(duì)比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明托伐普坦能增加尿量，且不影響腎功能，確保了良好的安全性。有研究表明，與傳統(tǒng)利尿劑相比，應(yīng)用托伐普坦可使血清Na＋濃度明顯升高［19］。本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后3、5 d，觀察組患者血鈉濃度升高，且術(shù)后3 d 觀察組有2 名患者出現(xiàn)血清鈉危急值（168 mmol/L、181 mmol/L），于相同時(shí)間段，尿量相應(yīng)增多，說(shuō)明應(yīng)用托伐普坦藥物，尿量增多與血鈉升高正相關(guān)。研究表明慢性伴有癥狀的低鈉血癥患者的治療須避免血鈉升高過(guò)快，防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的發(fā)生［20］。因此，應(yīng)用托伐普坦藥物治療，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)變化，預(yù)防血鈉快速升高導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的發(fā)生，本研究中兩例血鈉升高患者由于密切監(jiān)測(cè)血鈉濃度及合適的處理措施，故未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。觀察組患者LSM 值比對(duì)照組明顯減低，說(shuō)明應(yīng)用托伐普坦有助于肝硬化的治療。本研究中，觀察組多數(shù)患者出現(xiàn)服藥后口干、口渴癥狀，但通過(guò)飲水可明顯緩解，除2 例患者因血鈉危機(jī)值停藥，余患者研究期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。可見(jiàn)，托伐普坦是治療圍手術(shù)期肝硬化腹水的有效方式，改善體液潴留，緩解患者圍手術(shù)期并發(fā)癥，值得推廣。

綜上所述，圍手術(shù)期肝硬化患者應(yīng)用托伐普坦可有效控制腹水，減少由于大量腹水導(dǎo)致的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，縮短住院時(shí)間，有助于肝硬化的治療，糾正低鈉血癥，并且不發(fā)生低血鉀等嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的情況，具有安全性。