柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型復發性口腔潰瘍的臨床觀察

李碧娥 王歡 劉琪亮 李朝暉 夏長普 麥熙

1廣州市花都區婦幼保健院（胡忠醫院），廣東醫科大學附屬廣州花都醫院（廣州510800）；2南方醫科大學皮膚病醫院（廣州510515）；3廣州醫科大學附屬口腔醫院，廣州口腔再生醫學基礎與應用研究重點實驗室（廣州510140）

復發性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU）又稱為復發性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU），是最常見、復發率較高的慢性口腔黏膜潰瘍類疾病，流行病學文獻報道其患病率可高達10% ～25%［1］，見于不同年齡段人群，對患者生活質量有不同程度影響。目前ROU 病因及發病機制尚不明確，缺乏特異性的檢測指標，西醫臨床以復發性、周期性、自限性的病史特點結合口腔黏膜出現局限性單個或多個黃、紅、凹、痛的潰瘍灶的臨床特征為依據進行診斷。西醫治療上指南［2］建議發作期以緩解疼痛、促進潰瘍愈合為目標，輕癥型多采用局部治療，中重型可聯合系統用藥。

本病在祖國醫學中屬于“口瘡”、“口糜”范疇，認為其發作的誘因包括勞倦、傷食、情志失和等，而反復發作與陰陽氣血失衡內因相關。因此中醫臨床上重視在明確診斷的同時辨證施治，調理整體，消除內因。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，是治療少陽失樞、膽火上逆、中土虛寒的經方，對證病機為“少陽膽熱，太陰脾寒”，這種證型的口瘡常伴便溏的消化道癥狀［3］。國內多有文獻報道柴胡桂枝干姜湯加減治療口腔潰瘍的驗案。本研究從中藥具有多目標效應、利于整體治療［4］整體思維出發，針對柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU的療效進行多方面臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6-12月于廣州市花都區婦幼保健院口腔科和廣州醫科大學附屬口腔醫院口腔中醫科就診的膽熱脾虛型ROU 患者共86例，按照隨機數字表法分為兩組，觀察組46例，對照組40例。其中觀察組男22例，女24例，年齡18 ～65歲，平均（38±6.7）歲，病程0.3 ～10.3年，平均病程2.5年，有家族史者1例；對照組男18例，女22例，年齡18 ～66 歲，平均（36±4.8）歲，病程0.4 ～11.4年，平均病程2.7年，有家族史者1 例；兩組間性別、年齡、病程、家族史等資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經由廣州市花都區婦幼保健院和廣州醫科大學附屬口腔醫院倫理委員會審核并批準，選取的患者均充分遵從自愿、知情原則，并簽署知情同意告知書。

1.2 入選標準與排除標準

1.2.1 入選標準 符合西醫診斷標準及中醫證型診斷標準。西醫診斷標準：參考《口腔黏膜病學》［5］中復發性口腔潰瘍診斷標準，即病史特點結合臨床特征明確診斷。參考《中醫病證診斷療效標準》［6］有關標準制定：主癥（1）口腔潰瘍多發，且反復發作；（2）伴口干、口苦；（3）伴大便稀溏。次癥：（1）伴胃脘痞悶或嘈雜；（2）伴肢倦乏力；（3）伴身熱，或伴畏寒肢冷，腹脹、腸鳴；（4）口臭、口粘；（5）牙齦腫痛。舌苔：舌淡紅或舌紅，苔白或膩。脈象：脈弦或弦滑。證型確定標準：具備主癥三項，舌脈基本符合，或具備主癥（1）、（3）兩項和次癥2 項，舌脈基本符合。

1.2.2 排除標準 （1）年齡大于70 歲患者；（2）不符合西醫診斷標準者，包括創傷性潰瘍、放射性口炎、癌性潰瘍及自身免疫相關病變的口腔潰瘍等；（3）惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲亢、葡萄糖-6 磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥、凝血功能障礙、心功能不全、腎功能不全、腦血管疾病、精神病等系統性疾病的患者；（4）兩個月內曾使用或正在使用皮質類固醇、免疫調節劑、干擾素，以及兩周內曾使用或正在使用抗生素的患者；（5）妊娠期或者哺乳期婦女。

1.2.3 脫落標準 （1）不能配合完成該臨床研究的患者；（2）受試者自行退出實驗；（3）28 d 療程結束，潰瘍仍未愈合者；（4）出現不良反應、妊娠等情況不適宜進行治療者；（5）治療的過程中，出現系統性疾病的癥狀，疑似系統性疾病需要進一步明確的患者。

1.3 方法 選取符合西醫診斷標準及中醫證型診斷標準的就診患者共86 例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組46 例，予口服柴胡桂枝干姜湯煎劑（分別由廣州市花都區婦幼保健院中藥房和廣州醫科大學附屬口腔醫院中藥房提供；煎藥機：湖北永安醫療SC20/3+1、北京東華原JI13-GL）：柴胡24 g、桂枝12 g、干姜9 g、花粉12 g、黃芩9 g、牡蠣15 g（先煎）、炙甘草6 g，1 000 mL 水煎成2 袋，每袋200 mL，裝入真空包裝中，每天早晚各1 袋于餐后溫服。對照組40 例，予康復新液含漱，每次10 mL，每日3 次，聯合維生素B2 片口服，每次10 mg，每日3 次。兩組療程均為28 d。

1.4 觀察指標 詳細記錄兩組ROU 患者疼痛消失時間、口腔潰瘍愈合時間及便溏改善情況。潰瘍疼痛分為靜息痛和激惹痛，本研究以激惹痛為觀察指標，激惹痛消失為陰性病例。本研究入組患者治療前均存在便溏的臨床表現，治療7 d 后記錄兩組中大便恢復正常的例數及所在組的比例。28 d 療程結束后分別記錄1、3、6、12 個月兩組患者潰瘍復發例數。

1.5 療效評價 治療7 d 后臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無效［7］。痊愈：口腔潰瘍完全消失，中醫證候積分降低95%以上；顯效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕且潰瘍面積明顯縮小，中醫證候積分降低70% ～95%；有效：口腔潰瘍疼痛明顯減輕或潰瘍面積明顯縮小，中醫癥候積分降低30% ～69%；無效：口腔潰瘍無明顯變化，中醫癥候積分降低30%以下。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.6 統計學方法 病例收集結束，所有資料由專人負責收集，建立數據庫并鎖定數據后進行數據整理，選擇SPSS 13.0 統計軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，使用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評估 兩組患者治療后療效比較，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療7 d 后兩組臨床療效數據Tab.1 The datas of clinical effectsafter 7-day treatment 例（%）

2.2 觀察指標評估 經治療，觀察組在潰瘍疼痛消失時間、潰瘍愈合時間與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。觀察組在便溏恢復率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 疼痛消失時間與口腔潰瘍愈合時間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

表2 疼痛消失時間與口腔潰瘍愈合時間Tab.2 The sore terminating time and the healing time of oral ulcer wound ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數46 40疼痛消失時間3.83±0.23 3.58±0.88 1.857 0.067口腔潰瘍愈合時間6.82±0.29 7.13±1.39-1.477 0.143

表3 治療7 d 后大便性質恢復正常的例數與比例Tab.3 The numbers and the rates of cases whose loose stools normalized after 7-day treatment

2.3 復發率評估 治療28 d后隨訪的1、3、6、12個月復發率，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 療程結束后1年內4 個階段記錄的復發例數及復發率Tab.4 The numbers and the rates of cases that recurred after 4-week treatment period on 4 milestone-based records within 1 year 例（%）

2.4 治療安全性評估 觀察組中有1 例患者在服用中藥后出現輕度惡心，囑餐后服藥，癥狀可緩解。入組患者在治療前后進行血、尿常規及肝腎功能檢查、凝血功能、心電圖測定，結果均正常。

3 討論

ROU 由于病因及病機未能明確，治療上亦缺乏特效藥物，且中西醫均未找到有效控制復發的方法［8-9］。西醫指南雖然建議以對癥抗炎治療為主［10］，但近期有研究表明口腔內定殖益生菌有利于防治ROU 的復發［11］，這一觀點與中醫整體治療平衡機體內環境的觀點相契合。

膽熱脾虛是中醫對“口瘡”的重要辯證分型之一。膽熱指膽腑或少陽膽經受熱邪侵擾或郁而化熱，導致膽汁儲藏及排泄不利，影響消化系統正常功能，《圓運動的古中學》［12］對少陽經描述：“少陽膽經，居榮衛之內，臟腑之間，此經一病，陰陽不和”。且膽火循經上逆，傷及中氣及津液，灼傷口腔黏膜，故現口瘡，故常伴有口干咽干。此處脾虛指中焦虛寒，無力運化水谷，津液不能正常輸布，同時加重膽熱上炎的癥狀，常在口瘡之余伴腹脹、腸鳴及便溏等下消化道癥狀。

柴胡桂枝干姜湯自古為和解少陽兼溫中除寒的名方，方中以柴胡為君，散表攻里，是針對少陽之邪之要藥。有近期研究發現［13］柴胡皂苷D 可明顯降低結腸炎小鼠模型中多種炎癥因子水平，從分子水平證明柴胡有效成分具有抑制消化道黏膜炎癥發生發展的功效。黃芩為臣，輔助柴胡清里熱，桂枝辛溫通陽，轉少陽之樞達太陽之氣，透熱外出，啟太陽之氣交于太陰，使中土之樞機正常運轉［14］；佐以天花粉生津止渴，牡蠣味咸入少陰、啟厥陰，引津液上布，干姜及甘草理中驅脾胃之寒。諸藥合用，能調節樞機、降上炎相火、溫中焦脾土。因此柴胡桂枝干姜湯被廣泛應用于消化系統［15］、呼吸系統［16］、神經系統［17］、婦科系統［18］、心血管系統［19］、內分泌系統［20］等有膽熱脾虛辯證的疾病中。

本研究結果顯示，臨床采用柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾虛型ROU 臨床總有效率優于對照組。雖然用藥7 d 后在改善口腔黏膜局部癥狀方面，柴胡桂枝干姜湯煎劑與對照組無明顯差異，但觀察組便溏情況能同時改善，而大便恢復正常，亦表明此方有助于腸道功能恢復正常，發揮短期內調節內環境的作用。完成28 d 療程后1年內隨訪期間，統計結果說明觀察組復發率低于對照組，其機理如顧植山［21］所言，柴胡桂枝干姜湯能調整少陽氣機，通過發揮少陽升發之樞的作用而改善脾腎虧虛的狀態，通過調整樞機，從而改善了脾腎的狀態。反過來，脾腎功能改善了，也能潛降膽火。《圓運動的古中醫學》［22］亦云：“水中有氣，則木氣上升。木氣上升，則疏瀉自調”。劉渡舟先生［23-24］認為柴胡桂枝干姜湯證的病機關鍵為膽熱脾寒，在臨床應用柴胡桂枝干姜湯時亦口苦、便溏為主癥，抓住了病機和主癥，便可運用。綜上所述，說明此方能通過促進機體陰陽平衡達到長期的臨床效應。

本研究的局限與不足：（1）本課題的選取入組標準以中醫證型為主要依據，因此樣本中存在少量重型ROU 病例，是否影響對照組的總有效率，擬在今后實驗設計中對樣本進一步細分；（2）復發率的觀察周期長，可能有干擾因素，影響研究結果。

本臨床研究表明柴胡桂枝干姜湯治療膽熱脾寒型ROV，不僅能安全有效改善黏膜局部癥狀方面，并且能經過辯證論治調節整體以治療合并癥及減少復發率，值得在臨床循證推廣，為ROU 這種常見且復發率高的口腔黏膜疾病提供一項中醫治療的臨床應用依據。