新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown術對中上段食管癌患者血清TGF-β1、鱗狀細胞癌相關性抗原及遠期療效的影響

周經月 解明華 張干

中國科技大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）胸外科（合肥230001）

作為一種消化道高度惡性腫瘤之一，食管癌致死率在惡性腫瘤排名中居于第四位，其主要致死原因包括術后轉移和復發［1］。食管癌的典型臨床癥狀主要是進行性吞咽困難，一般早期無明顯癥狀，到晚期才出現吞咽功能障礙［2］。因此，食管癌早期極難發現，常不能實現有效診斷和及時治療。近幾年來，伴隨人們生活方式的改變以及環境污染的加重，食管癌發病率呈現逐年上漲趨勢，嚴重影響患者的生存質量和壽命［3］。目前，臨床上主要采取外科手術切除治療食管癌，其中，微創Mckeown 術因其術后恢復快、以及創傷小、出現吻合口瘺后易處理等優勢受到我國各大醫院臨床醫師的廣泛關注［4］。雖然單純Mckeown 術在治療早期食管癌效果顯著，可以極大程度延長患者生存壽命，但是其在治療晚期食管癌療效不盡人意，很大部分患者存在術后病灶殘留以及復發、轉移等現象［5］。因此，必須高度重視手術治療方式的輔助或者優化以實現食管癌的高效治療。本研究通過對我院96 例中下段食管癌患者臨床資料進行回顧性分析，旨在探討新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown 術對血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）、鱗狀細胞癌相關性抗原（SCC）及遠期療效的影響，為日后診療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015年4月至2016年2月于我院接受診療的96 例中下段食管癌患者臨床資料，根據治療方法不同將所有患者分為兩組：觀察組、對照組，分別為49、47例。觀察組男30例，女19 例；年齡31～75 歲，平均（59.87±4.36）歲；腫瘤部位：中段33 例，上段16 例；TNM 分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期16 例；合并基礎疾病：高血壓11 例，糖尿病10 例，慢性阻塞性肺病2 例。對照組男27 例，女20 例；年齡32～75 歲，平均（60.12±5.14）歲；腫瘤部位：中段30 例，上段17 例；TNM 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期19 例；合并基礎疾病：高血壓12 例，糖尿病9 例，慢性阻塞性肺病1例。兩組性別、年齡、TNM 分期等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得倫理許可。

納入標準：（1）符合食管癌診斷標準［6］且病灶位置在中上段；（2）年齡30～75 歲；（3）入院前未接受其他中醫，放化療或綜合療法治療；（4）均接受至少5年的隨訪；（5）自愿參與并簽知情同意書。

排除標準：（1）合并嚴重呼吸或者循環系統功能障礙；（2）術前CT 檢查發現明顯淋巴結轉移；（3）術前接受其他抗癌治療。

1.2 方法 對照組采取單純全腔鏡Mckeown 術治療，具體方案如下：首先對患者行全身麻醉，然后輔助患者左側臥位，采用雙腔氣管插管置胸腔鏡，行食管系膜內整塊病灶切除，采用全縱隔野聯合腹野二野清掃方式對淋巴結進行清掃（胸腔清掃淋巴結包括左、右喉返神經旁，上中下食管旁、隆突下、膈上淋巴結）。然后輔改為平臥位，置于腹腔鏡，游離并制作管狀胃。（腹腔淋巴結清掃包括賁門周圍、胃左動脈旁、腹腔干、肝總動脈旁、胃小彎淋巴結）與頸部利用荷包鉗、圓形吻合器行管胃-食管吻合。

觀察組采取新輔助化療治療，其中術前新輔助化療具體方案如下：給予常規防過敏藥物地塞米松、異丙嗪、蘭索拉唑，給予常規水化預防腎損害，然后靜脈滴注多西他賽75 mg/m2+奈達鉑50 mg/m2。3 周為1 個療程，連續化療2 個療程后復查胸部CT，行消化道鋇餐，最后行全腔鏡Mckeown手術治療。

收集并分析納入的96 例中上段食管癌患者臨床資料，具體包括如下幾個方面：（1）術前、術后3 個月血清TGF-β1、SCC 水平；（2）生存質量評估，根據歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）的生命質量核心量表QLQ-C30 和食管癌專用量表QLQOES24［7］進行評估，該量表主要包括20 項，每項分值范圍1～20 分，最終分值為各項分值之和，理論最高分為100 分，評估選取在術前以及術后3年。（3）電話或門診方式隨訪復發率以及復發時間；（4）術后1、3、5年生存率；（5）術后遠期并發癥發生情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件對研究數據進行分析和處理，計數資料采取率（%）表示，組間對比進行χ2檢驗；計量資料采取均數±標準差表示，組間對比進行t值檢驗；繪制生存曲線分析兩組間生存情況，采用Log-rank 檢驗分析；以多變量Cox 回歸分析預后不良的危險因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較 術后3個月，兩組患者血清TGF-β1、SCC水平均顯著低于術前（P＜0.05），且觀察組患者血清TGF-β1、SCC 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

表1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值TGF-β1（mg/L）術前810.39±76.54 809.87±77.48 0.033 0.974術后124.38±25.86 257.59±38.62 19.933 0.000 SCC（μg/L）術前1.97±0.42 1.99±0.38 0.244 0.808術后0.86±0.17 1.03±0.22 4.247 0.000

2.2 兩組患者生存質量、復發或轉移情況比較 術前，兩組患者生存質量得分比較差異無統計學意義（P＞0.05），但術后6、9 個月，觀察組患者生存質量得分均顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組患者隨訪期間復發率以及復發時間均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存質量、復發或轉移情況比較Tab.2 Comparison of quality of life，recurrence or metastasis between the two groups

2.3 兩組患者遠期并發癥發生情況比較 觀察組患者遠期并發癥發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者遠期并發癥發生情況比較Tab.3 Comparison of the occurrence of long-term complications between the two groups 例

2.4 兩組患者術后生存率比較 術后1年，兩組患者生存率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但術后3、5年，觀察組患者生存率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。術后3、5年生存曲線見圖1。

表4 兩組患者術后生存率比較Tab.4 Comparison of postoperative survival rates between the two groups例 （%）

圖1 術后生存曲線Fig.1 Postoperative survival curves

2.5 化療前后胸部CT 典型病例分析 患者男，62 歲，全腔鏡Mckeown 術前接受新輔助化療，圖2為其化療前后胸部CT 圖片。

圖2 化療前CT 圖像Fig.2 CT image before and after chemotherapy

3 討論

全胸腹腔鏡Mckeown 根治術Ivor-Lewis 根治術和為當今臨床治療食管癌的兩種主流手術［8-10］。多項臨床證據［11-12］支撐Mckeown 術治療食管癌療效顯著，具有相對安全可靠的巨大優勢。但另有研究［13］報道，很多食管癌患者存在術后復發以及轉移現象，導致術后遠期生存率降低。

新輔助化療指的是在行手術前實施的全身化療，旨在減小病灶和盡早殺滅轉移細胞，從而幫助提高手術和放療療效［14］。本研究結果發現，觀察組患者術后生存質量、術后遠期生存率均顯著高于對照組；觀察組患者術后復發率顯著低于對照組，這表明采取新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown術治療食管癌可有效提高局部晚期食管癌的局部控制率，加強手術療效，提高術后生存期限，遠期療效較好。可能因為食管癌早期患者行單純食管癌切除術后生存壽命期限顯著上升，但由于很多患者就診時已是晚期，其行單純食管癌切除術療效不盡人意［15］；而術前新輔助化療干預能夠緩解食管癌患者臨床癥狀，使得腫瘤分期降低，提高食管癌根治術的成功率和療效，從而獲得更好遠期預后［16］。另外，本研究還發現，觀察組患者遠期并發癥發生率與對照組患者基本一致，這表明術前加用新輔助化療并不會增加患者并發癥風險。

TGF-β1 是一種具有多種生物學活性的細胞因子，能夠誘導局部血管增生、胞外基質生成、抑制免疫監視、加強細胞的異質性黏附［17］。多項文獻報道［18-19］證實TGF-β1 與腫瘤的發生、發展關聯密切。以往相關研究揭示，食管癌患者血清TGF-β1水平顯著高于正常健康人群，TGF-β1 水平的異常高表達與食管癌患者的惡化及轉移同步［20］。本研究中，觀察組患者術后血清TGF-β1 顯著低于對照組患者，這表明新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown術治療食管癌可有效降低患者體內TGF-β1 水平。TGF-β1 水平的回歸有利于維持機體內環境平衡態，使得機體免疫功能改善，延緩腫瘤惡化，其水平越高，患者病情越嚴重，因此遠期預后越差。相關研究證實，食管癌分期與TGF-β1 水平高低呈正相關，TGF-β1 水平可用于衡量食管癌患者治療效果，是早期有效診斷的輔助指標［21］。

SCC 是機體內特異性很高的鱗狀細胞癌腫瘤標記分子，臨床上普遍通過對其水平的動態監測以實現食管癌、宮頸癌、肺癌等各種癌癥的診斷以及癌癥病情進展［22］。本研究還發現，觀察組患者術后血清SCC 水平顯著低于對照組患者，這表明新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown 術治療食管癌可有效降低患者體內SCC 水平。血清SCC 水平高低與食管癌癌癥分期、癌變組織切除量、淋巴結轉移等均關聯密切，SCC 水平越高，表明患者腫瘤病情越嚴重、手術切除效果越差，故預后也更差［23］。新輔助化療主要通過縮小腫瘤病灶體積、降低腫瘤分期、有效抑制手術過程中癌細胞擴散以及消滅轉移灶的方式改善腫瘤病情，從而促使TGF-β1、SCC 水平降低。有研究［24］報道，部分非癌性病變例如肝腎功能衰竭患者中存在血清SCC 異常高表達現象。因此，單獨監測SCC 水平并不足以評估食管癌患者病情進展以及預后。

綜上所述，新輔助化療聯合全腔鏡Mckeown 術治療能有效降低中下段食管癌患者血清TGF-β1、SCC 水平，不增加遠期并發癥，遠期療效相對可靠，值得臨床推廣實施。