卷曲霉素聯合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效觀察

杜培，方堅，廖亮，陽華湘

安康市中心醫院呼吸與危重癥醫學科1、感染性疾病科2，陜西 安康 725000

肺結核是臨床治療中常見的慢性肺部疾病，由結核分歧桿菌引起，危害性、傳染性均較大，是威脅人類健康的重大公共衛生問題，隨著病情的進展，耐多藥結核菌的出現，給臨床治療肺結核帶來巨大挑戰[1]。臨床認為，至少對兩種及以上的抗結核藥有耐藥性的患者才能被稱為耐多藥肺結核，其癥狀主要表現為消瘦、悶熱、咳血、呼吸較困難，對患者的生活造成不良影響，甚至危及患者生命[2-3]。有學者指出，耐多藥肺結核屬呼吸系統難治疾病，治療時間長，且需要與多種抗菌藥物聯合運用才能徹底清除致病菌[4]。左氧氟沙星是臨床用于治療耐多藥肺結核的常用藥物之一，能夠抑制結核分歧桿菌肽基-RNA，發揮強效殺菌作用，而卷曲霉素對結核分歧桿菌DNA 的合成發揮抑制作用，并能夠快速將其殺滅，具有吸收好、滲透性強等優點。但卷曲霉素、左氧氟沙星屬于兩種不同作用機制的抗生素，臨床關于其聯合運用的相關報道較少[5]。為此，筆者開展了卷曲霉素聯合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核的研究，觀察其治療效果及對患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年12月安康市中心醫院呼吸與危重癥醫學科收治且符合以下納入和排除標準的耐多藥肺結核86例為研究對象。納入標準：①所有患者均符合《臨床診療指南：結核病分冊》[6]中關于耐多藥結核病診斷標準；②患者經標準方案規則治療3個月或不規則治療1年以上，且痰菌陽性及藥敏試驗檢測結果提示對利福平、異煙肼耐藥；③病程＜36個月且對兩種抗結核藥物產生耐藥。排除標準：①合并肺外結合者；②合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；③伴有惡性腫瘤或本研究藥物過敏；④認知功能障礙或合并冠心病患者。采用隨機數表法分為對照組和觀察組，每組43例。對照組中男性21例，女性22例；年齡32～65 歲，平均(48.12±3.89)歲；病程3～30 個月，平均(16.12±4.28)個月；初治19例，復治24例。觀察組中男性23例，女性20例；年齡33～65歲，平均(49.02±3.90)歲；病程3～30 個月，平均(15.98±4.19)個月；初治20 例，復治23 例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 該組患者采用常規治療，即采用3SELPaZ/18ELPa 化療方案治療。其中S 代表鏈霉素0.75 g/支，E 代表乙胺丁醇0.25 g/支，L 代表利福噴汀0.15 g/粒，Pa 代表楊酸鈉。各種藥物均按照常規劑量及用法使用，將100 mL生理鹽水與0.75 g鏈霉菌充分稀釋后靜脈滴注治療，左氧氟沙星(生產廠家：第一三共制藥(北京)有限公司；規格：0.5 g×4 片；國藥準字：H20040091)口服治療，0.5 g/次，次/d，所有患者治療過程中均服用保肝藥物。強化治療3 個月，鞏固期9 個月，共治療12個月。

1.2.2 觀察組 該組患者采用卷曲霉素結合左氧氟沙星治療，即選用3CVLPa/18VLPa 化療方案治療。其中C 代表卷曲霉素0.75 g/支，V 代表左氧氟沙星0.10 g/片，利福噴汀代表0.15 g/粒，Pa 代表楊酸鈉。上述藥物均按照常規劑量、用法使用，100 mL 生理鹽水加入0.75 g鏈霉菌中靜滴治療，每日口服1次(0.5 g)左氧氟沙星，治療過程中服用護肝藥物。強化治療3個月，鞏固期9個月，共治療12個月。

1.3 觀察指標與檢測方法 ①比較兩組患者治療12個月后的效果。②記錄兩組患者治療前、治療后肝功能[血清堿性磷酸酶(ALP)、門冬氨酸轉氨酶(ALT)、丙氨酸轉氨酶(AST)]、白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M(IgM)變化。檢測方法：采集患者用藥前、用藥結束時外周靜脈血5 mL，常溫靜置30 min后以3 000 r/min行離心處理，保存待測。采用上海博瑞生化科技有限公司生產的酶聯免疫吸附法檢測血清中IgA、IgG、IgM、IL-17、IL-6、TNF-α指標；采用深圳邁瑞生物醫療器械有限公司生產的全自動BS-220型全自動生化分析儀器測定肝功能指標，步驟按試劑盒(儀器)說明書進行。③統計不良反應。

1.4 療效評定標準 以《耐藥結核病規劃管理指南》[7]為依據，對治療效果進行評價。顯效：X線檢查結果顯示病灶全部得以吸收，且大空洞縮小＞1/2，痰菌結果為陰性；有效：X 線檢結果顯示病灶部分吸收，大空洞縮小或無無變化；無效：癥狀未見改善，部分患者病情加重。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為95.35%，明顯高于對照組的76.74%，差異有統計學意義(χ2=6.198，P=0.013＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能比較 治療前，兩組患者的肝功能比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 明顯升高，且觀察組上述各指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(，U/L)

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(，U/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者的IL-17、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-17 水痘升高，但IL-6、TNF-α水平降低，且觀察組患者的上述指標改善程度明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較(，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較(，ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的免疫功能比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IgA、IgG、IgM明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(，g/L)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(，g/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的不良反應發生率為6.99%，明顯低于對照組的23.26%，差異有統計學意義(χ2=4.440，P=0.035＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

肺結核是常見傳染性疾病之一，在我國每年大約有600 萬新發結核病患者，其中死亡人數不低于2 萬，危及患者生命安全。化療藥物運用提高了肺結核的治愈率，與此同時也增加了耐多藥結核病的發生率[8]。數據顯示，目前結核病患者的耐藥多率已經高達25.00%，增加臨床治療難度，且預后差[9]。徹底殺滅結合桿菌、改善患者免疫功能是治療耐多藥結核病的關鍵。

左氧氟沙星是臨床常用的抗菌藥物，可與結合桿菌脫氧核糖核酸拓撲易異構酶相互作用，對DNA的轉錄、復制具有抑制作用，有效殺滅病菌[10]。卷曲霉素是近年來逐漸發展起來的新型抗菌藥物，抗菌活性強，通過抑制細菌DNA 復制發揮殺滅結合分歧桿菌的效果，在治療耐多藥肺結核上效果明顯[11]。研究表明，將左氧氟沙星與卷曲霉素聯合用于治療耐多藥肺結核，可有效殺死致病菌，效果顯著[12]。因此本研究根據世界衛生組織(WHO)推薦的抗結核原則采用卷曲霉素聯合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核，結果顯示，聯合治療總有效率為95.35%，明顯高于常規治療總有效率的76.74%，證實兩者聯合可發揮協同作用，更有利于殺死結核分歧桿菌，提高治療效果。

IL-17可介導炎性反應，促進機體免疫應答，對疾病的發生及發展均產生影響，而耐多藥結核病患者體內T 淋巴細胞17 表達水平因病情影響受抑制，降低IL-17。炎癥反應中最早的炎癥因子為TNF-α，其高水平表達可導致患者出現肺損傷；IL-6屬炎癥反應中的調節細胞因子，能夠發揮刺激內皮細胞分泌的作用，對分泌出的白細胞發揮細胞趨化作用，一般情況下呈低水平表達，當患者出現耐多藥肺結核時，其IL-6在機體內呈低表達水平；一旦患者出現耐多藥肺結核時，其水平異常升高，促使病情發展[13-14]。本研究表明，聯合治療后患者IL-6、TNF-α表達水平降低，而IL-17升高，效果優于常規治療患者，提示聯合治療可更加有效地改善患者的炎性因子水平，有助于疾病轉歸。研究表明，既往臨床用于治療耐多藥肺結核治療的藥物中均會對肝臟組織產生負擔，進一步導致患者肝臟功能受損，對此學者建議在耐多藥肺結核治療過程中應密切監測患者的肝功能指標變化[15]。本研究對比分析了兩種治療方案對患者肝功能的影響，結果表明，治療前后患者的肝功能指標均在正常范圍內，且與治療前比較，患者的肝功能指標ALP、ALT、AST 均升高，且聯合治療患者肝功能指標ALP、ALT、AST 高于常規治療患者，表明兩種治療方案均對耐多藥肺結核患者的肝功能損傷小。

免疫功能異常參與了耐多藥結核病的發生及發展，多數情況下，耐多藥結核病患者的免疫功能合并減退現象[16]。研究表明，細胞免疫和體液免疫均參與了肺結核疾病的發生及發展，而體液免疫是影響耐多藥肺結核患者的重要因素，通過檢測血清的IgA、IgG、IgM含量進行測定，可反映患者的免疫功能，同時也可用于評估患者的病情[17]。資料表明，耐多藥肺結核患者受病情影響，導致免疫功能降低，進一步導致患者對結核桿菌的抵抗能力降低，加速病情進展，危及患者生命安全。本結果顯示，治療后患者的免疫功能指標IgA、IgG、IgM表達水平均升高，且聯合治療患者免疫功能明顯高于常規治療患者，提示卷曲霉素結合左氧氟沙星可增強患者的免疫功能，提高機體抵抗病毒的能力，從而提高臨床治療效果。此外本研究表明，聯合治療患者不良反應發生率為6.99%，明顯低于常規治療患者的23.26%，表明聯合治療對患者產生的副作用小，安全性高。

綜上所述，卷曲霉素結合左氧氟沙星治療耐多藥肺結核效果明顯，能夠增強機體免疫功能，不會增加肝臟負擔，有效抑制炎癥因子水平，不良反應低，建議在臨床推廣使用。