老年動脈粥樣硬化患者HTLV-1感染與牙周炎進展的相關性

尹秋蓉 張旭鳳 吳蕓菲 (海南醫學院第一附屬醫院口腔科，海南 海口 570102)

人類T細胞白血病病毒1型(HTLV-1)是最早被人類認識的逆轉錄病毒，已被證明是成人T細胞白血病/淋巴瘤的一種病原體〔1〕，同時與脊髓病、感覺運動多發性神經病和視神經炎有關〔2〕，大多數攜帶者始終無癥狀生活。之前有研究報道無癥狀HTLV-1感染與造血活性降低伴有低網織紅細胞水平的老年人牙周炎進展存在一定相關性〔3，4〕。雖然HTLV-1增強了炎癥活性〔5，6〕，但激活HTLV-1的因素尚不清楚。然而，HTLV-1感染對炎癥患者的影響比沒有炎癥的患者強。重癥慢性牙周炎與微血管內皮功能障礙有關〔7，8〕。因此，與內皮功能障礙相關的炎癥可能是介導HTLV-1感染與牙周炎進展的重要因素〔9，10〕。因為造血活性低與輕度炎癥相關〔11〕，伴有造血活性降低的老年人更易在感染HTLV-1后促進牙周炎進展〔12〕。同時，輕度炎癥與動脈粥樣硬化及后續的微血管破壞有關〔13〕。因此，動脈粥樣硬化患者的無癥狀HTLV-1感染可能與牙周炎進展呈正相關。

因為牙周炎是老年人牙齒脫落的主要原因，導致患者的生活質量顯著下降，而HLTV-1是常見的逆轉錄病毒，闡明HTLV-1感染與動脈粥樣硬化相關牙周炎進展的關系對于提升老年人的生活質量具有重要意義。然而，目前并沒有任何研究探討HTLV-1感染與動脈粥樣硬化相關牙周炎進展的相關性。本研究旨在分析老年動脈粥樣硬化患者HLTV-1感染與牙周炎進展的關系。

1 材料與方法

1.1研究對象 納入2018年1月至2020年1月在海南醫學院第一附屬醫院口腔科就診的96例老年患者。排除標準：(1)頸動脈內膜厚度(CIMT)測量數據缺失者；(2)沒有牙齒者。重度牙周炎的診斷標準〔14〕：(1)探診深度>6 mm；(2)附著喪失≥5 mm；(3)牙槽骨吸收超過根長的1/2；(4)牙齒松動；(5)炎癥明顯，可伴有牙周膿腫；(6)后牙存在Ⅱ度或Ⅲ度根分叉病變。

1.2方法 收集所有研究對象的臨床資料及實驗室資料，包括性別、年齡、身高、體重、體重指數(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和三酰甘油(TG)等。經培訓經驗豐富的血管測量技術人員使用10 MHz傳感器(GE Healthcare，密爾沃基，WI，美國)測量CIMT。由自動化數字軟件計算左右CIMT的最大值。CIMT≥1.1 mm定義為動脈粥樣硬化〔15〕。由化學發光酶免疫分析法(CLEIA)檢測HTLV-1。

1.3統計學方法 采用SAS9.4軟件進行t檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析和分層分析。

2 結 果

2.1基本資料 96例研究對象中，52例感染了HLTV-1。HLTV-1感染組TG和HbA1c水平顯著低于HLTV-1未感染組(P<0.05)。其他臨床指標兩組無統計學差異(P>0.05)。見表1。

2.2HTLV-1感染與重度牙周炎的相關性 Logistic回歸分析顯示，僅校正年齡和性別時(模型1)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加7%(OR=1.07，95%CI：1.03～1.61，P=0.007)；進一步校正吸煙、BMI、HDL-C、HbA1c、網織紅細胞和CIMT時(模型2)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加5%(OR=1.05，95%CI：1.02～1.60，P=0.014)；更進一步充分校正降糖治療和抗高血脂治療時(模型3)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加6%(OR=1.06，95%CI：1.01～1.60，P=0.023)。

2.3根據動脈粥樣硬化分層分析HTLV-1感染與重度牙周炎的相關性 Logistic回歸分析顯示，在動脈粥樣硬化患者中，僅校正年齡和性別時(模型1)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加1.27倍(OR=2.27，95%CI：1.16～3.73，P=0.006)；進一步校正吸煙、BMI、HDL-C、HbA1c、網織紅細胞和CIMT時(模型2)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加1.18倍(OR=2.18，95%CI：1.09～3.65，P=0.004)；更進一步充分校正降糖治療和抗高脂血癥治療時(模型3)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加1.05倍(OR=2.05，95%CI：1.61～3.38，P=0.003)。在非動脈粥樣硬化患者中，充分校正年齡、性別、吸煙、BMI、HDL-C、HbA1c、CIMT、網織紅細胞、降糖治療和抗高血脂治療時(模型3)，HTLV-1感染和重度牙周炎風險的相關性無顯著統計學意義(P>0.05)。同時動脈粥樣硬化與HTLV-1感染之間無顯著交換作用(P>0.05)。

2.4根據性別分層分析HTLV-1感染與重度牙周炎的相關性 Logistic回歸分析顯示，在男性患者中，僅校正年齡和性別時(模型1)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加1.76倍(OR=2.76，95%CI：1.13～6.71，P=0.009)；進一步校正吸煙、BMI、HDL-C、HbA1c、網織紅細胞和CIMT時(模型2)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加2.41倍(OR=3.41，95%CI：1.18～8.75，P=0.007；更進一步充分校正降糖治療和抗高血脂治療時(模型3)，HTLV-1感染患者的重度牙周炎風險比未感染者增加2.21倍(OR=3.21，95%CI：1.67～7.51，P=0.02)。在女性患者中，充分校正年齡、性別、吸煙、BMI、HDL、HbA1c、CIMT、網織紅細胞、降糖治療和抗高血脂治療時(模型3)，HTLV-1感染和重度牙周炎風險的相關性無統計學意義(P>0.05)。同時性別與HTLV-1感染之間無顯著的交互作用(P>0.05)。

3 討 論

在造血活性較低的老年人中，HTLV-1感染增加重度牙周炎風險，但在具有較高造血活性的老年人中，這種相關性則不存在〔16〕。造血功能低下是引起老年人貧血的主要原因，老年人的意外貧血往往與持續低度炎癥有關〔17〕。因為紅細胞具有抗氧化能力，紅細胞的生成激活會幫助降低氧化應激，而貧血會刺激氧化應激和炎癥加劇，老年人因造血功能低下而貧血可能更容易受到輕度炎癥的影響〔18〕，從而與牙周炎進展產生聯系〔19〕。

雖然在目前研究中，只在患有動脈粥樣硬化的患者中發現HTLV-1感染與重度牙周炎的關系，但僅根據HTLV-1的生物學特性很難解釋其中的機制。HTLV-1具有炎癥誘導劑的作用，因為HTLV-1的Tax蛋白促進炎癥〔20〕。HTLV-1感染的影響在有炎癥的患者中比沒有炎癥的受試者更大。因為低度慢性炎癥導致動脈粥樣硬化的進展和微循環的破壞〔21〕，所以HTLV-1感染對動脈粥樣硬化患者微循環的影響比非動脈粥樣硬化患者更強。同時，最近有研究報道嚴重慢性牙周炎與內皮(微血管)功能障礙有關〔22〕。因此，輕度炎癥才是解釋HLTV-1感染與重度牙周炎關系的機制，而不是造血活動本身和(或)動脈粥樣硬化，此結論與本研究發現的校正網織紅細胞和CIMT后HLTV-1感染與重度牙周炎相關性仍然成立的結論一致。

然而，在動脈粥樣硬化患者中沒有發現HTLV-1感染組和非HTLV-1感染組之間的CIMT值有顯著的統計學差異。在動脈粥樣硬化患者中，HTLV-1感染患者可能具有較低的心血管功能，HDL-C低，TG高，同時HbA1c高于非HTLV-1感染患者，這可能也介導HTLV-1感染的混雜因素。

本研究發現的HTLV-1感染與重度牙周炎的關系，可能與輕度炎癥相關。輕度炎癥也會誘發高血壓〔23〕。 以前有研究報道過身高是一個評估老年男性血管修復能力的指標，尤其是高血壓患者〔24〕。同時，與身高較高的男性相比，身材矮小的老年男性可能有更低的造血功能(通過網織紅細胞計數評價)和更高的血管重構活性〔25，26〕。這些研究表明根據網織紅細胞估計的紅細胞生成活性，可能是評估老年人內皮細胞維持能力和活動的一個指標〔27〕。

研究表明網織紅細胞計數與高血壓呈正相關，但與動脈粥樣硬化呈負相關〔28〕。眾所周知，高血壓是內皮損傷的一個重要影響因素〔29〕。動脈粥樣硬化是內皮過度修復的結果。因此，造血活性更高也應引起較高的組織修復活性，如氧化應激標志物減少〔29〕和更高造血活動也由更嚴重的組織損傷介導(氧化應激增加)〔30〕。這些相關性表明低水平的網織紅細胞本身與輕度炎癥組織損傷有關，如重度牙周炎。即使衰老減少了這種導致組織損傷的活動反應，也不能誘導足夠的網織紅細胞生成。因此，老年人貧血與低度炎癥有關〔11〕。但有必要進行更大的年齡范圍、更大樣本的調查來進一步證實。

衰老是一個增加血管老化相關炎癥的過程〔29〕。年齡相關性骨髓活性衰退(造血干細胞的生產力)與內皮修復缺陷有關，從而導致較低的CIMT〔30，31〕和網織紅細胞值〔32〕。 因此，在沒有動脈粥樣硬化的老年人中，較高的網織紅細胞和CIMT值在一定程度上通過促進適當的內皮修復活動，對內皮細胞的維持有影響。因此，HTLV-1炎癥誘導劑的特性可能通過刺激無動脈粥樣硬化患者的骨髓活性(造血細胞的生產力)，對無動脈粥樣硬化患者的內皮細胞維持可能產生有益的影響，但同樣需要進一步的研究進行證實。

本研究也存在一定局限性。首先，年齡相關的內皮功能障礙可能介導HLTV-1感染和重度牙周炎的相關性，但目前無數據評價內皮功能障礙。同時沒有對可能的重要介導因素輕度炎癥進行分層分析，主要是本研究的樣本量有限無法進行充分分析。此外，本研究為一個橫斷面研究，無法判斷HLTV-1感染和重度牙周炎的因果關系，需要更多更大的前瞻性研究進一步證實。

綜上，老年動脈粥樣硬化患者中HTLV-1感染與重度牙周炎呈顯著相關性，而在非動脈粥樣硬化患者中這種相關性則不存在。盡早關注老年動脈粥樣硬化患者的HLTV-1感染并進行干預對重度牙周炎的預防有重要臨床意義。