阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療老年性骨質疏松療效及安全性的Meta分析

李麗 李進紅 馬瑜 付強強

(1上海市長寧區(qū)疾病預防控制中心，上海 200051；2同濟大學附屬楊浦醫(yī)院)

骨質疏松多發(fā)生在中老年人群，嚴重影響中老年的健康和生活質量。目前骨質疏松尚無良好的預防方法，發(fā)病主要采用藥物治療。阿侖膦酸鈉作為一種吸收性高的骨抑制劑，能有效對原發(fā)性骨質疏松進行預防〔1～3〕。阿托伐他汀是一種膽固醇在合成過程非常重要的限速酶〔4〕，是治療高膽固醇的主要藥物之一，近年來有報道阿托伐他汀具有促進新骨形成的作用，是一種極具潛在應用價值的治療骨質疏松的藥物〔5～8〕。目前，國內有研究采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合他汀類藥物治療骨質疏松，但其是否真正改善了治療效果尚不能最終定論〔9〕。本研究采用Meta分析阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療老年骨質疏松的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究類型 納入阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質疏松的隨機對照試驗(RCT)，語種限中、英文。

1.2研究對象 (1)診斷為骨質疏松者，經臨床檢驗得知腰椎骨密度測量值低于-2.5SD；(2)所有患者年齡55～75歲；(3)試驗組和對照組基線情況基本一致，具有可比性。

1.3干預措施 試驗組給予口服阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀，對照組給予口服阿侖膦酸鈉，療程均為6個月。

1.4結局指標 (1)主要結局指標：①視覺模擬評分法(VAS)變化情況。采用VAS評定骨質疏松患者治療前后的疼痛情況，分數(shù)越高表示患者疼痛程度越重，分數(shù)越低表示患者疼痛程度較輕，改善情況良好，計算給藥前后VAS變化的平均值；②骨密度變化情況：采用雙能X線吸收儀(DXA)分別測量治療前、治療后前臂、腰椎正位、股骨頸、股骨粗隆的骨密度值，并比較治療前后骨密度值的變化情況； ③血清學指標的變化情況：檢測患者治療前后血磷(P)、血鈣(Ca)、血清Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)水平，計算治療前后血清學指標的變化情況。(2)次要結局指標：評價藥物干預后相關不良反應發(fā)生率。

1.5排除標準 (1)重復發(fā)表文獻；(2)原始研究數(shù)據(jù)無法利用，聯(lián)系作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)者；(3)原始研究不包含主要或次要結局指標者；(4)綜述、個案報道等。

1.6檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網制定的RCT檢索策略，以“阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀、骨質疏松、alendronate sodium、atorvastatin calcium、Senile Osteoporosis”為中、英文檢索詞，計算機檢索中國知網、維普、萬方、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library，查找阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質疏松的相關RCT，檢索時限從建庫到2018年5月，并輔以追溯納入文獻的參考文獻。

1.7資料提取和文獻質量評價 由2名研究者進行獨立篩選文獻，提取資料，將兩人結果進行交叉核對，如果遇到分歧則需要通過共同討論或與第三方協(xié)商確定結果。方法學質量評價參照Cochrane偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.8統(tǒng)計分析 通過 RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。計量資料采用MD及其95%CI，計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對各研究進行異質性檢驗，若各研究結果之間不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.1)，則采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大(I2>50%，P<0.1)，進一步分析異質性產生的來源和原因，排除明顯的臨床異質性影響后，如僅有統(tǒng)計學異質性時，采用隨機效應模型合并效應量，否則僅行描述性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關文獻262篇及其他資源補充文獻10篇；剔重后獲得文獻221篇，閱讀文題和摘要初篩排除170篇，閱讀全文復篩排除42篇，最終納入定性合成文獻9篇〔9～17〕，均為中文文獻。

2.2納入文獻基本特征分析 共1 272例病例納入，見表1。

表1 納入文獻基本特征分析

2.3文獻質量評價 納入文獻絕大部分未報告具體的隨機方法，分配隱藏，存在選擇、實施和測量的偏倚風險較大，見圖1。

圖1 總體文獻質量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1VAS評分變化情況比較 6個研究〔9,11,12,14～16〕報道了骨質疏松患者治療前后VAS變化情況，分析顯示各研究結果間存在較大統(tǒng)計學異質性(P<0.001，I2=86)，因此采用隨機效應模型。結果顯示治療前后VAS的減低值，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-1.77，95%CI(-1.77,0.74)，P<0.000 01〕，見圖2。

圖2 試驗組和對照組VAS變化情況比較

2.4.2骨密度變化情況比較 6項研究〔10～14〕報道了前臂骨密度變化情況，結果顯示〔MD=0.12，95%CI(0.05,0.20)，P=0.002〕，以上結果顯示治療前后兩組骨密度的增加值有顯著統(tǒng)計學差異，見圖3。9個研究〔9～17〕報道了治療前后腰椎、股骨頸、股骨粗隆骨密度的變化情況，因研究結果間均存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型，結果分別為腰椎骨密度〔MD=0.10，95%CI(0.06,0.14)，P<0.000 01〕，股骨頸骨密度〔MD=0.09，95%CI(0.06,0.12)，P<0.000 01〕，股骨粗隆骨密度〔MD=0.07，95%CI(0.05,0.08)，P<0.000 01〕，見圖4～6。

圖3 試驗組和對照組前臂骨密度變化

圖4 試驗組和對照組腰椎骨密度變化

圖6 試驗組和對照組股骨粗隆骨密度變化

2.4.3血清學指標變化情況比較 3項研究〔9,12,16〕報道了P和Ca的變化情況，各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型。結果顯示兩組P〔MD=0.07，95%CI(0.02,0.12),P=0.009〕差異有統(tǒng)計學意義，Ca差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.07，95%CI(-0.13,0.07)，P=0.53〕。見圖7，圖8。

圖7 試驗組和對照組血磷變化

圖8 試驗組和對照組血鈣變化

2項研究〔9,16〕報道了NTX和CTX的變化情況，結果顯示兩組NTX〔MD=-2.87，95%CI(-3.77,-1.98)，P<0.000 01〕、CTX〔MD=-3.98，95%CI(-4.05,-3.90)，P<0.000 01〕，差異均有統(tǒng)計學意義，見圖9，圖10。

圖9 試驗組和對照組NTX變化

圖10 試驗組和對照組CTX變化

2.4.4兩種藥物不良反應發(fā)生率比較 9個研究〔9～17〕報道了兩種藥物的相關不良反應，各研究結果間統(tǒng)計學異質性較小(P=0.01，I2=60%)，采用隨機效應模型。結果顯示兩組〔OR=086，95%CI(0.52，1.44)，P=0.45〕差異無統(tǒng)計學意義，見圖11。

圖11 試驗組和對照組不良反應發(fā)生率比較

3 討 論

阿侖膦酸鈉作為一種第三代雙磷酸鹽藥物，目前臨床主要用于治療骨質疏松等疾病，藥物機制可能是其一種骨代謝調節(jié)劑，當藥物進入體內后與骨內羥磷灰石有強親和力，從而產生對骨細胞活性和骨吸收的有效抑制〔4〕。而他汀類藥物目前主要作為一種全面的降脂藥物應用于臨床。近年來，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多方面非降脂作用，其中包括血栓形成，治療骨質疏松、抗老年癡呆等多種作用。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在一定程度上能夠促進骨骼微結構的恢復、使骨骼強度得到有效提升〔12〕。目前國內已經有部分研究者對阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質疏松的療效做了相關研究，但還沒有有統(tǒng)一明確的結論。

本文對目前已經發(fā)表的阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質疏松的臨床研究進行了Meta分析，研究結果說明阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片改善患者骨質疏松癥狀在一定程度上效果優(yōu)于阿侖膦酸鈉單獨治療，原因可能是由于聯(lián)合治療不僅抑制了骨量礦化和丟失，也促進了成骨細胞的生成和抑制破骨細胞的作用，進而共同促進了骨密度的恢復。NTX、CTX是骨代謝標志物，能夠從一定程度上間接反映骨質疏松程度及藥物治療的效果，說明聯(lián)合用藥明顯改善了患者骨代謝，對于骨質疏松患者的骨密度恢復具有非常重要的意義。另外本研究結果顯示不良反應方面主要集中在腹脹、惡心、便秘等消化道癥狀，結果提示聯(lián)合用藥并未增加患者不良反應的發(fā)生概率，其安全性較高。

本系統(tǒng)評價局限性：本研究共納入9項研究全部為中文研究，文獻質量偏低，缺乏大樣本、高質量、標準化的RCT。此外，由于納入研究中兩種藥物的使用劑量不盡相同，且納入患者在疾病構成方面存在一定差異，可能影響Meta分析結果的可靠性和結論的外推性，因此盡管現(xiàn)有證據(jù)支持聯(lián)合用藥的效果要優(yōu)于單獨使用阿侖膦酸鈉，但也存在一定的局限性，還缺少大樣本的臨床試驗為二次評價提供高質量的研究證據(jù)，以更好評價其療效。