氣體體積置換法骨架密度測量的影響因素

吳立敏， 薛民杰

(上海市計量測試技術研究院材料科學與質量檢測中心， 上海201203)

骨架密度的定義為絕對致密狀態下單位體積固體物質的實際質量，即去除顆粒內部孔隙和顆粒間空隙后的密度，通常也稱為真密度，與之相對應的物理性質還有表觀密度和堆積密度(含顆粒內部孔隙和顆粒間空隙)[1-3]。骨架密度概念提出并再次引起重視源于高新材料與高科技制造工藝的推陳出新與發展，早期的密度測量技術已無法表征并區分諸如多層復合結構材料、微納米多孔或泡沫結構材料、載藥微球等高技術產品[4-8]，如圖1所示。在已頒布的2020版《中國藥典》4部“制劑通則”中增加了氣體體積置換法固體密度的測試方法，該參數不僅表征了壓片、輥壓等關鍵工藝的性能，而且將影響諸如硬度、崩解度和溶出度等關鍵質量屬性。在制藥行業中，通常為水溶性或醇溶性的固體制劑，使用氣體體積置換法來測量體積，以確定藥物粉體顆粒密度參數的合理性，同時更高的測量精度也能更好表征其復雜結構，如致密帶、包衣或未包衣片劑、腔囊結構的區別。

骨架密度常用測定方法主要有浸液法[9-11]和氣體體積置換法[12-13]。相對于浸液法，氣體體積置換法以氣體取代浸潤液來測定樣品所排出的體積。氣體體積置換法具有下述各項優勢[14-15]： 1)測量精度高，可精確至0.000 1 g/cm3； 2)測量準確度高，利用小分子惰性氣體氦氣易擴散、滲透性好、穩定性好的特點，對常規方法無法測量的材料孔隙和不規則表面凹陷等均可迅速填充，故測量值更接近材料的真實密度； 3)采用惰性氣體氦氣進行氣體體積置換，不易與材料發生反應，不易對設備造成腐蝕； 4)樣品不會被污染，有利于貴重樣品回收。作為更高精度的骨架密度測試方法，氣體體積置換法已逐漸替代傳統的浸液法。

圖1 復雜結構與特殊功能材料示例Fig.1 Examples of materials with complex structures and complex functions

氣體體積置換法骨架密度測量原理經典，即應用阿基米德原理-氣體膨脹-體積置換，通過測定已知體積的樣品室因放入待測樣品引起的體積減少來精確測量樣品的真實體積，從而得到其骨架密度，如圖2所示。其中體積變化精確值的測量是根據理想氣體狀態方程(pV=nRT)，通過壓力傳感器測量氣體壓力值的變化計算獲得。要獲得高精度的測量結果，精準的儀器校準、測量程序的設置、 微量樣品準確測量的解決方案、復雜結構樣品合理的預處理過程等，是測量的關鍵。本文中研究了氣體體積置換法骨架密度測量的準確可靠性，分析了引起測量結果誤差的幾個影響因素。

1—閥門1，氣體進口；2—閥門2； 3—閥門3，氣體出口； 4—參比室； 5—樣品室； 6—壓力傳感器； ρs—待測樣品骨架密度； msample—待測樣品質量； Vsolid—待測樣品固體體積； Vcell—樣品室體積； Vref—參比室體積； p1和p2—氣體膨脹前后的平衡壓力。圖2 氣體體積置換法骨架密度測量原理示意圖Fig.2 Principle of skeleton density measurement by gas volume displacement method

1 實驗

1.1 方法

利用已知體積的實心標準鋼球(2個， 直徑為18.25 mm， 體積標準值為6.3717 cm3)， 校準得到密度測量儀內部的樣品室體積和參比室體積的精確值。 測量固體真密度標準物質(GBW(E)130022， 標準值為(2.647±0.034) g/cm3)， 評估氣體體積置換骨架密度測量方法的重復性與準確度。 分別選取表面光滑的球形玻璃微珠粉末顆粒、 微孔結構的硅鋁粉末顆粒、 微孔結構的沸石粉末顆粒等樣品， 分析測量程序設置、 取樣量、 樣品干燥度、 微孔結構特殊樣品前處理方式等因素對測量結果的影響。

1.2 表征與測試

采用AccuPyc 1330氣體體積置換法密度儀(美國麥克默瑞提克儀器公司)測量骨架密度，分析用氣體為高純氦氣(體積分數99.995%)；采用ASAP 2020比表面積和孔隙度分析儀(美國麥克默瑞提克儀器公司)測量平均孔徑，分析用氣體為高純氮氣(體積分數99.995%)；采用XL320 ESEM掃描電子顯微鏡(美國FEI儀器公司)觀察形貌；采用MS 2000激光衍射法粒度分析儀(英國馬爾文儀器公司)測量平均粒徑；CP224S電子天平(德國賽多利斯)稱量樣品質量，最小分度為0.000 1 g。

2 結果與分析

2.1 儀器校準

在氣體體積置換法密度儀中，參比室和樣品室為具有固定體積的腔體，在更改測量溫度，以及對儀器樣品室、連接管、接頭等部件進行任何變動后，必須對這2個腔體的體積進行校準。通常采用以下3個步驟：步驟I，空樣品室的膨脹實驗，測量得到氣體膨脹前后的壓力值pI.1和pI.2，建立樣品室體積Vcell和參比室體積Vref之間的關系(式1)；步驟II，在樣品室中放入已知體積為Vcal的標準鋼球后的膨脹實驗，測量得到壓力值pII.1和pII.2，建立樣品室體積Vcell、 參比室體積Vref和標準鋼球體積Vcal的關系(式2)；步驟Ⅲ，根據式(1)和式(2)計算得到樣品室體積Vcell(式3)和參比室體積Vref(式4)。

(1)

(2)

(3)

(4)

實驗中采用已知體積為6.371 7 cm3的標準鋼球校準密度儀，校準得到樣品室體積Vcell為12.265 9 cm3，參比室體積Vref為9.092 4 cm3，12次測量的相對標準偏差(RSD)分別為0.03%和0.06%，測量結果見表1。

表1 樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的校準

2.2 方法的重復性和準確度

使用校準后的氣體體積置換法密度儀，測量標準值為(2.647±0.034) g/cm3的固體真密度標準物質(GBW(E)130022)，以相對標準偏差表征的測量重復性為0.05%，與標準物質標準值相比較的測量誤差為-0.01%，測量結果見表2。由表可知，氣體體積置法換密度測量的精度可達到0.01%。

表2 骨架密度測量的重復性和準確度

2.3 熱平衡建立對骨架密度測量結果的影響

選擇已知體積、 表面光滑的標準鋼球， 經干燥恒重， 設置測量程序， 分別在測量前用分析氣體氦氣吹掃6次和20次， 記錄測量得到的標準鋼球體積， 分別計算2， 3，…，20次測量結果的平均值、 相對標準偏差和測量誤差， 結果見圖3。 由圖可知， 吹掃6次后， 體積平均值為6.373 3 cm3，20次測量RSD為0.014 4%，測量誤差0.025 1%， 見圖3 a)； 吹掃20次后， 體積平均值為6.370 9 cm3， 20次測量RSD為0.009 7%， 測量誤差-0.012 6%， 見圖3 b)。

通過測量氣體的多次吹掃和多次測量，逐漸建立分析氣體、待測樣品自身及與儀器內部部件的熱平衡，在測量重復性及測量誤差上均有較好的結果。

a)吹掃6次后的鋼球體積測量值b)吹掃20次后的鋼球體積測量值圖3 熱平衡的建立對骨架密度測量結果的影響Fig.3 Influence of establishment of heat balance on measurement results of skeleton density

2.4 取樣量對骨架密度測量結果的影響

分別測量1.000 0 g微量固體真密度標準物質(GBW(E)130022)的體積、 以及加入已知體積為6.371 7 cm3標準鋼球后的總體積， 計算2種測量方法得到的微量固體粉末的骨架密度，觀察因取樣體積大小對真密度測量結果的影響，測量結果見表3。結果顯示，取樣量為1 g時，20次測量結果的平均值為2.652 4 g/cm3，RSD為0.421 6%，較標準值測量誤差為-0.173 8%；取樣量為1 g，并加入體積為6.371 7 cm3的鋼球一起測量，20次測量結果的平均值為2.646 7 g/cm3，RSD為0.213 9%，較標準值測量誤差為-0.011 3%。

較少的取樣量會引起較大的測量誤差。對于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標準鋼球，從得到的測量體積中減去標準鋼球體積以得到待測樣品體積。

表3 微量樣品的骨架密度的測量

2.5 樣品干燥度對骨架密度測量結果的影響

選取玻璃微珠粉末顆粒樣品， 顆粒形貌和粒度分布如圖4所示。 樣品為表面光滑的球形顆粒， 平均粒徑42.5 μm。 測量干燥前后的骨架密度， 連續測量20次， 分別計算2， 3，…，20次測量結果平均值和測量相對標準偏差。 實驗結果變化趨勢如圖5所示。 對于未干燥的玻璃微珠， 測量結果的變化范圍為(4.273 5～4.281 5)g/cm3， 呈單向遞減趨勢， 骨架密度測量平均值4.277 8 g/cm3，20次測量RSD為0.062 6%；干燥恒重后的玻璃微珠，測量結果的變化范圍為(4.219 8～4.225 9)g/cm3，呈隨機變化狀態，骨架密度平均值4.221 9 g/cm3，20次測量RSD為0.037 9%。

干燥前后的骨架密度值由4.277 8 g/cm3顯著減小為4.221 9 g/cm3；同時，干燥后樣品因避免了水蒸氣的干擾，骨架密度測量結果能更快趨于平衡與穩定。

a)電鏡圖像(放大倍率400倍)b)粒度分布圖4 玻璃微珠樣品顆粒顯微形貌和粒度分布Fig.4 Microscopic morphology and particle size analysis of glass beads

a)玻璃微珠粉末顆粒(未干燥)b)玻璃微珠粉末顆粒(干燥至恒重)圖5 水分對骨架密度測量結果的影響Fig.5 Influence of moisture on measurement result of skeleton density

2.6 含開口微孔結構樣品對骨架密度測量結果的影響

選取含開口微孔結構的硅鋁粉末樣品和沸石粉末樣品，孔徑分布測量結果如圖6所示，平均孔徑分別為116 ?和7.4 ?。分別在干燥恒重和在高溫下長時間真空脫氣處理后測量骨架密度，測量結果見圖7和圖8。

a)硅鋁粉末b)沸石粉末圖6 粉末顆粒孔徑分布Fig.6 Pore size distribution of powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖7 硅鋁粉末顆粒的骨架密度測量Fig.7 Skeletal density measuring of aluminosilicate microporous powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖8 沸石粉末顆粒的骨架密度測量Fig.8 Skeletal density measuring of zeolite-containing powder particles

數據顯示， 樣品顆粒中因其多孔結構和孔徑大小的不同， 表現出不同的測量誤差。 因樣品脫氣處理不充分， 微孔結構中已吸附的氣體無法被輕易去除， 骨架密度的測量誤差分別為-3.46%和-7.32%， 對于測量精度達到萬分之一的氣體替換法骨架密度測量， 該項測量誤差不容忽視。

3 結論和討論

氣體體積置換法測量骨架密度的測量重復性和測量誤差均小于0.1%，測量精度可達到0.01%。研究和分析了測量過程中的幾個主要影響因素，并提出解決方案，以確保高精度測量方法的良好實現。

1)儀器的準確校準。通過已知體積的標準鋼珠，校準獲得儀器樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的精確值，保證了氣體體積置換法骨架密度的準確測量。

2)儀器熱效應和壓力穩定性的影響。建立在理想氣體狀態方程上的氣體密度儀，實際測量的是壓力值的變化，儀器內各部件恒定且相等的溫度、以及壓力的穩定性將直接影響測量結果。可通過測量氣體的多次吹掃和多次測量，逐漸建立分析氣體、待測樣品自身及與儀器內部部件的熱平衡。可通過設置程序來保證測量結果重復性的控制精度，對單一樣品進行多次自動測量，當骨架密度測量重復性達到設定的認可范圍內，即認為測量完成，報告結果。

3)待測樣品取樣量的影響。氣體密度儀的樣品室和參比室體積尺寸是固定的，較少的取樣量會引起較大測量誤差，當樣品體積和樣品室體積相當時，才會獲得最高的測量精度。通常氣體密度儀會提供多個不同體積的樣品室容器，可根據樣品量進行選擇。對于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標準鋼球，從得到的測量體積中減去鋼球體積以得到待測樣品體積。

4)含水分樣品的預處理。含水分待測樣品在重復多次密度測量結果中通常表現為一定趨勢的樣品體積地緩慢增大和密度測量值緩慢減小。樣品應無水分以獲得其真實質量，同時可避免體積測量時因水蒸氣的產生而干擾系統壓力的測量。含有水分的樣品應在干燥箱中干燥恒重后測量，熱敏材料可置于硅膠中長時間干燥或進行冷凍干燥等，熔點低的材料可使用氣體吹掃進行干燥。

5)含開口孔或閉口孔樣品對測量結果的影響。如果樣品中存在測試氣體無法通過的閉口孔結構，那么通過氣體置換密度法所測得的體積將包含這些閉口孔的體積，密度測量結果將較真實值偏小。為了得到更真實的樣品骨架密度測量值，可將樣品粉碎，以破碎測試氣體無法通過的閉口孔，如密度測量值增加則說明初始樣品中可能存在閉口孔。