營養調控對免疫細胞代謝重編程的研究進展

潘曉花，潘禮龍，孫 嘉,*

（1.江南大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江蘇 無錫 214122；2.江南大學食品學院，江蘇 無錫 214122；3.江南大學無錫醫學院，江蘇 無錫 214122）

免疫細胞遍布于免疫器官乃至全身各處，具有維持組織器官穩態、抵抗病原體入侵等作用。在大多數情況下，免疫細胞處于相對靜息狀態，但在機體遭遇感染、創傷等各類因素干擾時，免疫細胞可以迅速活化，并發揮一系列免疫效應來維持機體的相對穩態。在免疫細胞活化過程中，需要大量的能量和代謝中間物來滿足生物合成需求，從而完成增殖、分化及效應功能的執行。同時，不同類型的免疫細胞在其活化、分化和增殖的過程中代謝途徑與靜息狀態時截然不同，即發生了“代謝重編程”現象[1]，而代謝途徑的改變又會進一步調控免疫細胞的表型和功能。其中，營養物質如葡萄糖、氨基酸和脂類等，作為能量及代謝中間物的來源可推動免疫細胞的代謝變化。然而，營養物質如何介導免疫細胞通過代謝重編程激活不同的免疫亞群，進而賦予免疫細胞特有的免疫功能，對此的研究還不夠深入。因此，本文綜述了免疫細胞的代謝及營養需求特點、營養物質水平及營養競爭對免疫細胞分化及功能的影響，以期從營養調控角度揭示免疫細胞分化和執行效應功能的深層機制，并對免疫系統相關疾病的治療或預防提供潛在的指導作用。

1 免疫細胞代謝途徑及相關代謝物

營養物質和能量代謝是維持免疫細胞活性和功能的重要基礎。一方面，免疫細胞通過降解葡萄糖、脂肪酸和氨基酸產生ATP以維持其基本的細胞功能及特定的免疫功能[2]。其中，葡萄糖、脂肪酸和氨基酸可分別通過糖酵解、脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）和谷氨酰胺代謝途徑產生丙酮酸、乙酰輔酶A和α-酮戊二酸[1]（圖1）。乙酰輔酶A和α-酮戊二酸隨后進入線粒體，通過三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環和電子傳遞鏈進行氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OΧPHOS）產生大部分ATP[2]。在有氧環境下，糖酵解產生的丙酮酸主要在線粒體中參與TCA循環并通過OΧPHOS產生大量ATP，在無氧或低氧環境下，大部分丙酮酸直接在胞質中被還原為乳酸而生成少量ATP[3]；此外，激活的免疫細胞如M1型巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）將利用有氧糖酵解途徑快速產生ATP來維持細胞功能[1,3]。另一方面，葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，以及糖酵解和TCA循環的代謝中間產物可被免疫細胞攝取直接或作為前體物用于蛋白質、核酸和脂肪等細胞成分的生物合成[3-4]。

圖1 免疫細胞的主要代謝途徑及代謝物[2]Fig.1 Main metabolic pathways and metabolites in immune cells[2]

2 免疫細胞的代謝重編程和營養需求特點

在大多數情況下，免疫細胞處于相對靜息狀態，靜息態細胞通常在線粒體內通過TCA循環將葡萄糖代謝為丙酮酸、乙酰輔酶A等或進行FAO。但當機體遭受感染、創傷等外界因素刺激時，免疫細胞的胞內信號轉導狀態和代謝途徑發生變化，以獲取大量的能量和代謝中間物來滿足其生物合成，從而完成增殖、分化及效應功能的執行；同時，免疫細胞的表型和功能又會受到代謝的調控[5]。因此，深入分析免疫細胞代謝調控途徑及其與功能相關性，將有助于深刻理解免疫細胞的營養需求特點。主要免疫細胞的代謝模式如圖2所示。

圖2 免疫細胞的代謝模式圖Fig.2 Metabolic configurations of immune cells

2.1 淋巴細胞

在靜息狀態下，初始T細胞代謝速率低，其對葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸等需求量較低，主要通過FAO以及丙酮酸和谷氨酰胺的TCA循環和OΧPHOS獲得能量[6]（圖2A）。一旦被抗原激活后，Teff將增加葡萄糖、谷氨酰胺、絲氨酸和精氨酸等營養物質的攝入量及提高代謝速率，代謝模式轉化為葡萄糖的有氧糖酵解以及谷氨酰胺的OΧPHOS，從而為快速增殖的Teff供給能量和充足的生物大分子原料，促進其分泌細胞因子[7]（圖2B）。相反地，Tm主要利用葡萄糖的OΧPHOS滿足能量需求；同時，Tm可利用葡萄糖合成糖原，以及利用脂肪酸和甘油合成甘油三酯的形式存儲能量，以便于機體再次遭遇病原刺激時Tm可迅速發生保護性免疫應答[8]（圖2C）。Treg的生物合成代謝率較低，主要通過FAO產能[9]； 但當Treg處于細胞分裂期時，其代謝途徑將轉化為糖酵解為主，以滿足其生長和增殖時生物合成的需求[10]（圖2D）。

與T細胞類似，B淋巴細胞（以下簡稱B細胞）被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或表面抗原激活后，胞內磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的活化會促進其對葡萄糖的攝取，代謝模式轉變為以糖酵解為主[11]； 反之，若糖酵解被抑制，B細胞的增殖和產生抗體的能力會受到抑制[12]。此外，脂肪酸的從頭合成還可通過誘導內源性ATP檸檬酸裂合酶來促進B細胞的增殖、分化和抗體的分泌[13]。而在低氧環境下，谷氨酰胺對于B細胞的存活發揮重要作用[14]。

2.2 巨噬細胞

巨噬細胞是固有免疫細胞，在宿主防御、內環境維持等方面發揮重要作用。在LPS與干擾素（interferon，IFN）-γ或白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）的共同刺激下，初始巨噬細胞分別分化為M1型和M2型巨噬細胞。其中，M1型巨噬細胞通過分泌炎性因子（如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等）和一氧化氮（nitric oxide，NO）來發揮促炎性反應及殺滅微生物的作用；M2型巨噬細胞通過分泌抗炎因子（IL-10）來介導免疫抑制和組織修復等功能。

在正常生理條件下，巨噬細胞以OΧPHOS作為其能量需求的主要代謝途徑[15]。然而，在外界病原體或潛在的炎性體，如LPS、脂磷壁酸、肽聚糖和某些細胞因子TNF-α、IL-1、IL-4、IL-10等刺激下，巨噬細胞發生極化及代謝重編程的現象[16]。 其中，M1型巨噬細胞代謝途徑由葡萄糖的OXHPHOS轉變為以糖酵解為主，并伴隨著乳酸釋放量增加、氧消耗率降低以及谷氨酰胺分解。上述葡萄糖代謝模式的轉變可為 M1型巨噬細胞快速提供大量的代謝中間物和能量[17]。 此外，M1型巨噬細胞中TCA循環出現中斷引起了琥珀酸和檸檬酸的累積，琥珀酸可通過抑制脯氨酸羥化酶的活性來穩定低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及IL-1β的產生，從而進一步加速糖酵解代謝和驅動炎癥反應[18]；檸檬酸作為NO和前列腺素的合成底物，參與炎癥反應[19]（圖2E）。與M1型巨噬細胞代謝模式不同，M2型巨噬細胞具有完整的TCA循環并在活化時耗氧量有明顯的增加，其主要依賴于OΧPHOS和FAO進行代謝供能[20]。此外，M2型巨噬細胞的極化還依賴于谷氨酰胺，一方面可補充TCA循環中間產物用于脂質等生物大分子的合成，另一方面還可為非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源[21]（圖2F）。因此，巨噬細胞糖脂代謝模式的改變決定M1型和M2型巨噬細胞的極化及其免疫功能。

2.3 樹突狀細胞

DC作為免疫系統的啟動者，參與抗原呈遞與激活T淋巴細胞免疫應答的過程。在靜息狀態下，骨髓來源的DC在線粒體中氧化葡萄糖，主要受到一磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的調控；而被Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）激動劑或LPS激活后的短時間內，DC內儲存的糖原經糖酵解途徑降解以快速供應能量[22]，同時代謝途徑由OΧPHOS轉變為有氧糖酵解為主。其中，HIF-1α、PI3K和Akt信號參與DC代謝重編程的調控[23]。糖酵解是DC免疫原性激活的特征，對其成熟、分化和遷移能力至關重要，2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解、糖酵解酶的基因缺陷、乳酸脫氫酶A或丙酮酸脫氫酶激酶1的過度表達都可以抑制DC成熟和免疫原性，使DC傾向于誘導輔助性T細胞（T helper，Th）17和Treg，而非Th1和Th2[24-25]。與LPS激活的免疫原性DC不同，耐受性DC對糖酵解的依賴性較低，而OΧPHOS、葡萄糖代謝和FAO相關的基因表達量增加[23,26]，并受到雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyoin，mTOR）/ AMPK信號之間的平衡調控[27]。另外，與T細胞代謝重編程用于細胞增殖和生長不同，DC內代謝模式的改變主要用于免疫介質的合成、表達和分泌[28]。

2.4 粒細胞

中性粒細胞來源于骨髓，具有趨化、吞噬和殺菌作用，是抗感染免疫的早期效應細胞。因細胞質內的線粒體數量較少，中性粒細胞很少通過OΧPHOS產生自身所需的能量，主要以有氧糖酵解和磷酸戊糖途徑作為能量代謝方式[29]。一方面，中性粒細胞通過3-磷酸甘油脫氫酶穿梭來保證電子的傳遞，這樣既可以使糖酵解途徑得以順利進行，又可以保證氧化還原的平衡，從而避免細胞凋亡，使其可以更好地發揮抗菌效應；另一方面，糖酵解的中間產物可進入磷酸戊糖途徑生成NADPH（NADPH氧化酶的輔助因子），生成的NADPH可以介導中性粒細胞H2O2的產生，發揮抗菌殺菌功能[30]。此外，中性粒細胞胞內儲備有大量的糖原，可在葡萄糖不足的環境下維持糖酵解代謝[31]（圖2G）。因此，中性粒細胞這種無氧代謝的特點，有利于其在深部炎性病灶的低氧環境下發揮殺菌作用。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的免疫代謝機制與中性粒細胞存在相似性。與淋巴細胞相比，這些粒細胞均無法在外周環境中大量增殖，可能與它們自身的線粒體功能匱乏相關[4]。

2.5 其他免疫細胞

髓樣來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）是在骨髓中產生的一群具有高度異質性的免疫抑制細胞，在病理性或慢性炎癥性疾病如腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病或敗血癥條件下可異常擴增并發揮免疫抑制作用。在腫瘤環境下，MDSC的成熟和功能改變依賴于中心碳代謝的增強和細胞生物能量狀態的上調，其95%的ATP來源于糖酵解，且糖酵解中間產物磷酸烯醇式丙酮酸可抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）介導的MDSC凋亡[32]。除此之外，Hossain等發現腫瘤相關的MDSC可將FAO作為其主要能量來源，表現為脂肪酸攝取量增加、線粒體質量增加、OΧPHOS途徑關鍵酶的表達上調和耗氧量的增加；同時，FAO表達的上調顯著增強了MDSC免疫抑制功能[33]。然而，MDSC選擇糖酵解還是FAO作為其能量代謝主要途徑的因素及分子機制尚不清楚，可能與其所處環境的氧水平、脂肪酸代謝水平和炎癥因素有關[34-35]。Hu Cong等研究表明單核細胞形態的MDSC能量來源更依賴于FAO而非糖酵解，而粒細胞形態的MDSC優先利用糖酵解和OΧPHOS產生能量[36]。

肥大細胞是黏膜和結締組織中常駐的髓樣細胞，其在免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）介導的過敏性炎癥及Th2型免疫反應中發揮著重要作用。同樣地，肥大細胞效應功能發揮依賴于糖酵解和OΧPHOS途徑。其中，Chakravarty證實當2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解途徑后，肥大細胞組胺的釋放受到抑制[37]。Phong等發現IgE刺激可迅速促進肥大細胞的糖酵解途徑，并在2 h后顯著上調其OΧPHOS水平；抑制糖酵解和電子傳遞鏈可有效阻止肥大細胞炎癥因子的釋放和脫顆粒，而FAO的抑制對其功能無影響[38]。但是，與IgE激活肥大細胞不同，2-脫氧葡萄糖或草氨酸鹽通過阻斷糖酵解可顯著抑制IL-33誘導的肥大細胞分泌炎癥因子，而抑制OΧPHOS對其炎癥因子無影響，表明IL-33激活的肥大細胞主要依賴于糖酵解途徑[39]。

NK細胞對腫瘤細胞及病毒感染細胞具有非特異性的殺傷力，在不同的狀態下NK細胞呈現出不同的代謝模式：靜息狀態下，NK細胞主要利用CMS而非TCA循環介導的OΧPHOS獲取能量[40]，而其在激活后糖酵解增強[41]（圖2H）。此外，代謝模式調控NK細胞的功能，例如 糖酵解可以增強NK細胞顆粒酶B和IFN-γ的表達[42]，隨后增強T淋巴細胞的免疫應答。主要免疫細胞功能及其代謝方式的總結見表1。

表1 主要免疫細胞的功能及其代謝方式Table 1 Functions and metabolic phenotypes of immune cells

3 線粒體通量及其相關代謝產物對免疫細胞代謝的影響

線粒體是產生細胞所需能量的主要場所，不僅可以通過上述糖酵解、OΧPHOS、脂肪酸和氨基酸氧化供應能量調控免疫細胞代謝和功能，還可通過線粒體通量（受線粒體融合和分裂控制）及其代謝產物發揮免疫調節作用。如在LPS刺激下，與靜息態細胞相比，巨噬細胞線粒體通量增加并伴隨著促炎性細胞因子的升高；敲減或抑制線粒體裂變動力相關蛋白1（dynamic-related protein 1，Drp1）可抑制線粒體通量的增加及促炎M1型巨噬細胞的分化[43]。同時，Drp1介導的線粒體裂變通過mTOR-人髓細胞增生原癌基因（cellular myelocytomatosis oncogene，cMyc）通路上調糖酵解基因的轉錄，進而促進Teff的分化、增殖和遷移[44]。相反地，靜息態巨噬細胞、M2型巨噬細胞和Tm內線粒體處于融合狀態，這可誘導電子呼吸鏈復合物的形成并加強OΧPHOS和FAO[45]。未成熟的DC主要依賴OΧPHOS產生ATP，其線粒體為融合狀態[46]，而LPS誘導分化的DC中線粒體發生聚集[47]。此外，線粒體分裂調控中性粒細胞的激活和趨化作用，在Ru360或Drp1抑制劑的作用下，中性粒細胞的線粒體分裂被抑制，進而降低了中性粒細胞的極化和趨化作用[48]。初始B細胞內線粒體數量較少且呈細長融合狀，而活化的B細胞內線粒體數量顯著增加且形態由細長狀轉變為圓形[49]。

線粒體代謝物如線粒體ROS（mitochodrial ROS，mtROS）和線粒體DNA（mitochodrial DNA，mtDNA）也具有調節免疫細胞功能的作用。其中，mtROS可促進M2型巨噬細胞極化并抑制M1型巨噬細胞的極化[50]，且對巨噬細胞吞噬細菌的功能具有重要調節作用[51]。 另外，CD4+T細胞活化過程中伴隨著mtROS的產生，隨后mtROS通過調控活化T細胞核因子（nuclear factor of activating T cell，NFAT）促進CD4+T細胞分泌 IL-2[52]。在B細胞中，mtROS通過抑制鐵的合成以提高線粒體通量（抗體類別轉換過程）或增強鐵合成以抑制線粒體通量（分化為漿細胞過程）的方式調控B細胞的功能[53]。mtROS對靜息態的血漿DC的表型和細胞因子無影響；對于激活的血漿DC，mtROS可負向調控病毒感染早期TLR誘導的I型IFN反應，但可正向調控感染晚期由視黃酸誘導基因-I介導的I型IFN反應[54]。此外，mtROS和mtDNA均可激活NOD樣受體家族蛋白（NOD-like receptor protein，NLRP）3炎性小體，進而產生IL-1β和IL-18等促炎性細胞因子[55-56]。

4 免疫細胞的營養競爭與激活

4.1 免疫細胞與腫瘤細胞的營養競爭及其激活

腫瘤細胞和免疫細胞均對營養具有大量需求，其中腫瘤細胞利用大量的葡萄糖通過糖酵解途徑產生生長和增殖所需的能量和物質，同時OΧPHOS速率較低，這導致腫瘤微環境中葡萄糖濃度的顯著下降[57]。除高葡萄糖消耗外，一些腫瘤細胞以高谷氨酰胺消耗來滿足癌細胞的代謝需求[58]。上述腫瘤細胞的代謝特點可引起腫瘤微環境中T細胞營養不足，抑制T細胞的腫瘤免疫[57]。除與免疫細胞競爭葡萄糖和谷氨酰胺外，腫瘤細胞還會大量消耗氨基酸等其他營養物質。例如T細胞的激活高度依賴精氨酸，而腫瘤細胞表達高水平的誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和精氨酸酶I來降解精氨酸，這導致了微環境中精氨酸的缺失，進而抑制T細胞表面受體（T cell receptor，TCR）表達和抗原特異性的T細胞反應[59-60]。此外，腫瘤代謝能夠顯著上調吲哚胺2,3-雙加氧酶（indolamine-2,3-dioxygenase，IDO），其分解色氨酸產生的犬尿氨酸是芳香烴受體的內源性配體，犬尿氨酸與芳香烴受體結合將下調TCR-CD3-ζ的表達從而抑制Teff的免疫應答；IDO上調引起的色氨酸缺失還可抑制Teff和NK細胞的分化并誘導凋亡[61]。

4.2 免疫細胞與病原體的營養競爭及其激活

在感染期間，宿主和病原體之間存在葡萄糖的競爭：其中，病原體如病毒[62-63]、結核桿菌[64]、金黃色葡萄球菌[65]等感染機體后，將迅速提高宿主細胞或自身的糖酵解和谷氨酰胺分解代謝以幫助其入侵、產生毒性及提供生長所需的物質；同時，巨噬細胞和Teff等多種免疫細胞識別病原體并將胞內代謝轉變為有氧糖酵解代謝為主，以增強免疫反應。然而，病原體的競爭優勢引起了感染部位免疫細胞營養物質的耗竭，這造成了免疫細胞的死亡及感染的進一步加劇[66]。此外，與腫瘤細胞相似，病原體也具有消耗免疫細胞所需的氨基酸而進行免疫逃逸的機制。例如幽門乳桿菌（Helicobacter pylori）可表達精氨酸酶I降解感染部位微環境中的精氨酸，這阻止了巨噬細胞iNOS的表達及抗菌物質NO的產生[67]。另外，鼠傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）可通過分泌左旋天冬酰胺酶抑制CD4+和CD8+T細胞的轉化、增殖、細胞因子和TCR的表達，以達到抑制T細胞免疫反應的作用[68]。

4.3 免疫細胞之間的營養競爭及激活

如上所述，腫瘤細胞和病原體與免疫細胞之間競爭營養為其免疫逃逸的重要策略。同樣地，不同免疫細胞之間的營養競爭可能是維持生理狀態下的免疫平衡或調控免疫反應的重要機制[69]。以DC和CD8+T細胞的相互作用為例，在抗原刺激下，CD8+T細胞大量聚集在DC周圍并與DC競爭性攝取葡萄糖，這導致了DC葡萄糖的饑餓進而抑制DC胞內的mTOR蛋白復合體1（mTOR complex 1， mTORC1）/HIF-1α/iNOS信號通路，從而促進DC分泌促炎性IL-12和共刺激分子進一步加強了CD8+T細胞的免疫反應[69]。除CD8+T細胞外，DC周圍還聚集有CD4+T細胞[70]、NK細胞[71]和漿細胞樣DC[72]，它們也與DC競爭營養物質。因此，營養物質可能作為一種免疫信號介導DC-T細胞的免疫反應。

此外，T細胞之間的營養競爭也是影響T細胞亞群分化的重要機制[73]：T細胞通過TCR特異性識別抗原肽，快速觸發T細胞的免疫功能。與低親和力的TCR相比，高親和力TCR-抗原相互作用能更加顯著地上調葡萄糖轉運蛋白和糖酵解基因的表達以持續維持代謝反應[74]，并與低親和力T細胞競爭性地攝取營養物質，最終導致低親和力T細胞的營養不足和凋亡[73]。另外，相鄰的免疫細胞間也存在營養競爭，例如在生發中心的B細胞活化成熟期間，孤立的濾泡輔助性T細胞被大量活化的B細胞包圍，此時活化的B細胞因對營養需求量增加而與濾泡輔助性T細胞形成營養競爭。

5 營養物質對免疫細胞代謝與分化的調控作用

5.1 葡萄糖

葡萄糖是免疫細胞重要的能量來源，葡萄糖經糖酵解途徑為免疫細胞快速提供ATP和代謝中間產物。但當免疫微環境中的葡萄糖不足時，ATP生成量和糖酵解中間產物果糖-1,6-二磷酸的水平將會出現下降，這將激活葡萄糖感應蛋白AMPK[75]；而激活的AMPK負向調控mTORC1表達，進而下調DC、Teff和NK細胞的分化和功能， 促進Treg的分化[75-76]。此外，葡萄糖代謝另一中間產物磷酸烯醇式丙酮酸通過抑制肌漿網鈣離子ATP酶活性來維持T細胞受體介導的Ca2+-NFAT信號通路，從而促進T細胞效應功能的發揮。但在低葡萄糖水平的條件下，磷酸烯醇式丙酮酸的生成量減少降低了Ca2+-NFAT的傳導，從而抑制了Teff的激活[77]。

另一方面，抑制免疫細胞的葡萄糖攝取和代謝是一些信號分子發揮抗炎效應的作用途徑。例如IL-10通過抑制細胞表面葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表達、糖酵解通量和mTOR活性，同時促進OΧPHOS和線粒體自噬來負向調節巨噬細胞的活化和炎癥反應[78]；轉化生長因子-β可通過誘導線粒體功能紊亂而對肺泡巨噬細胞產生負向調節作用[79]；在T細胞中，程序性細胞死亡蛋白1抑制糖酵解途徑從而阻止T細胞效應功能的發揮[80]。綜上，葡萄糖代謝不僅影響免疫細胞的分化和功能，而且參與調控機體的免疫應答來維持免疫細胞代謝穩態。

5.2 脂質

脂質物質主要包括脂肪酸、膽固醇和磷脂等。脂肪酸是細胞代謝的主要能量來源及細胞膜磷脂和糖脂的構成成分，具有影響免疫細胞分化和功能的作用。飽和脂肪酸如棕櫚酸和硬脂酸攝入量的增加與炎癥和代謝綜合征的發生密切相關，棕櫚酸和硬脂酸可通過TLR4激活核轉錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB），促進M1型巨噬細胞的極化及促炎性細胞因子單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α和IL-1β的釋放[81]；同時NF-κB信號通路的激活可促進固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）的活化，上調其下游脂肪酸合成代謝相關酶（如超長鏈脂肪酸延伸酶、脂肪酸合成酶）的表達，誘導脂肪酸的大量合成而進一步促進巨噬細胞向M1型 極化[82]。相反地，不飽和脂肪酸，尤其是多不飽和脂肪酸，具有預防和治療炎癥的作用。如二十二碳六烯酸可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）和AMPK以及抑制NF-κB，而促進巨噬細胞向M2型極化[83]；同時，共軛亞油酸可抑制DC表面分子組織相容性復合體II、CD80和CD86的表達及DC向淋巴結的遷移，進而抑制初始T細胞向Th1和Th17表型的轉化。此外，脂肪酸的β-氧化起著維持Teff和Treg之間平衡的作用，其中Teff快速生長，增殖期間需要脂肪酸合成產生的脂質來構建細胞膜，而Treg生長相對緩慢，生物合成需求相對較少，主要以FAO來提供能量[82]。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸等也參與能量代謝，對免疫細胞的分化與功能具有重要的調控作用。對于巨噬細胞，丁酸可通過上調OΧPHOS（如線粒體ATP合成酶和NADH 脫氫酶）和脂質代謝（如脂蛋白脂肪酶）通路的基因表達來促進巨噬細胞代謝重編程向OΧPHOS和脂質代謝轉變，從而誘導M2型巨噬細胞的極化[84]。膳食纖維來源的SCFAs還具有改變細胞代謝促進CD8+T細胞效應功能的作用[85]：SCFAs通過與CD8+T細胞表面G蛋白偶聯受體41（G protein coupled receptor 41，GPR41）結合誘導細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的活化促進葡萄糖的攝取和糖酵解，進而提高CD8+T細胞的效應功能；此外，SCFAs作為FAO的底物，尤其是丁酸，可促進脂肪酸的攝取與氧化產生乙酰輔酶A，增強乙酰輔酶A經TCA循環進行OΧPHOS的能力，這種丁酸誘導的細胞代謝適應是分化為記憶性CD8+T細胞所必需的。一旦受到外界刺激，乙酸可被記憶性CD8+T細胞攝取并轉化為乙酰輔酶A，隨后觸發糖酵解中的關鍵酶——甘油醛3-磷酸脫氫酶的乙酰化，增強糖酵解能力，進而增強記憶CD8+T細胞的快速免疫回憶反應[86]。SCFAs對CD4+T細胞也有顯著影響，具有促進Th17、Th1[87]和Treg[88]分化的作用，這主要與SCFAs抑制組蛋白去乙酰化酶和激活mTOR有關[87]。SCFAs還具有影響其他免疫細胞的功能，如SCFA刺激B細胞的糖酵解，促進漿細胞的分化和抗體的產生[88]；SCFAs還可誘導DC中吲哚胺2,3-雙加氧酶1和乙醛脫氫酶表達，促進其對Treg誘導分化的作用[89]。

細胞內膽固醇動態平衡主要受競爭性轉錄因子，SREBP和肝Χ受體（liver Χ receptor，LΧR）的協同調控。其中，SREBP-1a參與調控巨噬細胞的脂質合成和炎性小體NLRP1a的激活，與M1型巨噬細胞的極化相關；當SREBP-1a缺失時，巨噬細胞Caspase-1的活化被抑制，同時引起IL-1β的分泌量下調[90]。而LΧR在M2型巨噬細胞極化中發揮重要作用，膽固醇與LΧR受體結合后起到激活LΧR并抑制NF-κB信號通路的作用，進而抑制巨噬細胞產生IL-1β、IL-18等炎癥因子[91]。對于T細胞，膽固醇作為細胞膜脂質的關鍵成分，參與T細胞的增殖和激活[92]。但是，在腫瘤微環境下的高膽固醇會破壞脂質代謝網絡，誘導T細胞內質網脅迫感受器XBP1的表達，而XBP1感受器則會促進PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4的表達導致CD8+T細胞的凋亡，而細胞殺傷力和增殖能力降低，從而抑制CD8+T細胞抗癌活性[93]。

近年來溶血磷脂酶（lysophosphatidic acid，LPA）與免疫細胞代謝的研究逐漸引起關注。當受到胞外酶或自體毒素刺激時，淋巴結附近的血管內皮細胞和基質細胞產生LPA，LPA與淋巴細胞表面LPA受體結合，從而刺激淋巴細胞的遷移[94]。LPA還可作用于溶血磷脂酸受體3激活小鼠的未成熟DC[95]。此外，最新研究發現線粒體膜特異性脂質——心磷脂的從頭合成可維持CD8+T細胞功能，缺乏心磷脂合成酶PTPMT1的T細胞減少了心磷脂合成， 導致T細胞對抗原的反應能力下降，因此基礎水平的心磷脂是T細胞激活所必需的[96]。

5.3 氨基酸

在免疫細胞的激活和快速增殖過程中，氨基酸轉運蛋白將微環境中的氨基酸轉運至胞內，用于ATP的產生、蛋白質和核苷酸的合成，以及氧化還原的平衡。同樣地，氨基酸尤其是谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸，具有調控免疫細胞分化和功能的作用。

谷氨酰胺是免疫細胞的另一重要能量來源，對免疫細胞的激活與功能具有重要的調控作用。當谷氨酰胺轉運載體（如氨基酸轉運載體2（amino-acid transporter 2，ASCT2）/溶質載體家族7成員5（solute carrier family 7 member 5，Slc7a5）、鈉耦合中性氨基酸轉運蛋白（sodium coupled neutral amino acid transporter，SNAT）1和SNAT2）介導的谷氨酰胺轉運受阻時，Th1和Th17的分化受到抑制。此外，谷氨酰胺的分解影響免疫細胞的分化。谷氨酰胺經谷氨酰胺酶1（glutaminase 1，Gls1）降解為谷氨酸隨后轉變為α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）并進入TCA循環供應能量，當Gls1缺乏時，α-KG供應不足將損害Th17的分化[97]；同時，Gls1缺失可通過抑制mTORC1和IL-2信號途徑，進而抑制Th17的分化；Gls1缺失還可上調轉錄因子T-bet的表達，促進Th1和 CD8+T細胞的分化和效應功能[98]。值得注意的是，不同類型免疫細胞間谷氨酰胺代謝存在差異。如Slc7a5介導的谷氨酰胺攝取可調控cMyc依賴性Teff和NK細胞的激活，當谷氨酰胺被剝奪時，Teff和NK細胞表現為cMyc蛋白表達降低、生長受限和免疫功能受損，而抑制谷氨酰胺的分解對NK細胞無影響[40]。相反地，B細胞抗體的產生依賴于谷氨酰胺分解，當ASCT2和Gls表達受抑制后，IgG和IgM抗體的生成量降低[99]。此外，谷氨酰胺的缺乏可通過AMPK-mTORC1信號通路促進DC和Treg的分化、降低Teff和NK細胞的免疫功能[75-76]。對于巨噬細胞，激活的M1型巨噬細胞中谷氨酰胺的攝取及其代謝水平也顯著增加，其中谷氨酰胺對α-KG的回補可進一步刺激琥珀酸的積累，提高HIF-1α的穩定性，進而驅動IL-1β等促炎性細胞因子的產生[19,21]。與M1型巨噬細胞相比，M2型巨噬細胞的谷氨酰胺代謝明顯增，谷氨酰胺來源的α-KG能夠廣泛進入TCA循環和己糖胺途徑，這一過程可促進IL-4誘導的M2型巨噬細胞極化及相關抗炎基因的表達[19,21]。

精氨酸可通過NO合成途徑和精氨酸酶-1途徑影響免疫細胞的活化和功能。一方面，精氨酸作為iNOS的底物進入NO合成途徑，促進M1型巨噬細胞的極化及吞噬殺傷功能[100]；另一方面，腫瘤微環境下的免疫調節細胞，包括M2樣腫瘤相關巨噬細胞、耐受DC和Treg，可表達精氨酸酶-1，將L-精氨酸降解為尿素和鳥氨酸，從而限制了精氨酸的NO合成及抗腫瘤免疫功能[101]。此外，補充精氨酸可刺激T細胞和NK細胞的細胞毒性以及效應細胞因子的產生[101]。

色氨酸經IDO和色氨酸-2,3-雙加氧酶產生犬尿氨酸，隨后犬尿氨酸與芳香烴受體的結合促進了Treg數量的增加，并抑制CD4+T和CD8+T細胞和NK細胞的增殖和活性[61]。此外，色氨酸水平的消耗缺乏（＜1 μmol/L） 還可導致無負荷轉移RNA（tRNAs）的積聚，這些tRNAs激活了一般性調控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2，GCN2）[102]。GCN2活性與多種免疫細胞的功能相關：在DC中，GCN2的激活可增強其對CD8+T細胞的抗原呈遞能力[103]；而在腸道抗原呈遞細胞中，GCN2的激活則抑制了Th17的過度反應[104]。對于CD8+T細胞，激活的GCN2導致CD8+T細胞增殖抑制和免疫功能缺失，但CD4+T細胞內GCN2的活化會促進Treg的產生[2]。有關營養物質對免疫代謝相關信號通路及免疫細胞影響的總結見表2。

表2 營養調控對免疫代謝相關信號通路及免疫細胞的影響Table 2 Nutritional regulation of immunometabolism-related signaling transduction and immune outputs

6 結 語

免疫細胞能夠持續感應外部環境的變化，啟動抗原特異性免疫應答或者免疫耐受。其中，炎性和快速增殖的免疫細胞，如M1型巨噬細胞、Teff和中性粒細胞等，需要大量的代謝中間物用于生物合成和分泌，因此主要依賴于有氧糖酵解途徑；而M2型巨噬細胞、Treg和Tm等耐受性細胞多生活于營養物質相對缺乏的組織微環境中，生長緩慢，生物合成需求相對較少，代謝模式主要以ATP生成效率較高的OXPHOS和FAO為主。因此，調節上述代謝途徑及代謝中間物將影響免疫細胞的增殖、分化和遷移及細胞因子和趨化因子的分泌。但是，免疫細胞自身通常缺乏營養物質的儲備，為滿足其對能量和代謝中間物的需求，免疫細胞必須依賴微環境中的物質和能量。因此，局部微環境中葡萄糖、脂質和氨基酸等各種營養物質的水平，以及與周圍環境中病原體及鄰近細胞間的營養競爭，決定了免疫細胞的命運和功能。因此，探索局部微環境中免疫細胞的代謝調控，不僅有助于深刻解讀免疫細胞分化和發揮效應功能的深層機制，同時也能夠為免疫系統疾病、代謝系統疾病和惡性腫瘤等尋求更為有效的免疫療法和營養手段。

然而，未來關于免疫細胞的營養代謝研究還存在一些挑戰。目前大多數免疫細胞代謝的研究主要在體外完成，而在炎癥或腫瘤發展過程中免疫細胞處于特定的微環境中，該動態環境下的營養代謝及免疫細胞與其他細胞的相互作用是體外實驗無法模擬的。另外，免疫細胞是一類動態細胞，在不同的疾病階段或不同組織下其表型可能不盡相同，選擇性地靶向調控免疫細胞或尋找影響疾病的代謝干預靶標比較困難。此外，由于缺乏在單細胞水平上測量營養物質分布改變的研究工具和方法，目前尚未實現對體內營養物質分解代謝利用的具體細節研究。因此，進一步闡明營養物質供應如何影響免疫細胞在復雜多樣的免疫微環境中的代謝、信號傳導及其功能，并探討其作用機制，仍是免疫代謝研究領域面臨的重大挑戰。