尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛對冠心病患者PCI術(shù)后心功能及血清cTnI、NT-proBNP水平的影響

李靚，翟清，楊洋，吳秋香

(1.蕪湖市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241001)

心腦血管疾病是當(dāng)今危害人類健康的第一大疾病，其中冠心病為常見類型之一[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)為治療冠心病的有效手段，可明顯改善患者血管狹窄或閉塞的問題，但術(shù)后可能導(dǎo)致遠端血管栓塞，部分患者可能出現(xiàn)再灌注損傷等不良情況，對患者預(yù)后有較大影響。因此，術(shù)后聯(lián)合用藥進行抗栓治療十分重要。替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，具有抗血小板功能，且不需要經(jīng)肝臟代謝直接發(fā)揮藥效，具有起效迅速、抑制血小板效果顯著等特點，廣泛應(yīng)用于PCI術(shù)后治療[2]，但單一使用效果欠佳。尼可地爾為硝酸鹽的煙酰胺衍生物，可改善心肌供血，對血管內(nèi)皮功能具有良好的保護作用，可明顯減輕患者心肌再灌注損傷，減少冠狀動脈事件的發(fā)生[3-4]。研究表明，多種藥物聯(lián)合使用對冠心病患者術(shù)后心功能保護作用更佳[5]，然而臨床關(guān)于尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛治療冠心病患者的研究較少。心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)作為敏感而特異的心肌損傷標(biāo)志物，在心肌梗死的診斷中具有重要的價值并得到廣泛應(yīng)用，其血漿水平升高預(yù)示冠心病患者心肌損傷和病情進展。N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是心室肌細胞合成分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是診斷心功能不全和評估容量負荷的敏感指標(biāo)。本研究旨在探討尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛對冠心病患者PCI術(shù)后心功能及血清cTnI、NT-proBNP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年9月蕪湖市第二人民醫(yī)院收治的83例冠心病患者作為研究對象，按照治療方法不同分為替格瑞洛組(43例)和聯(lián)合組(40例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中冠心病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病并行PCI；③入院后行PCI；④術(shù)前未經(jīng)可能影響本研究相關(guān)藥物治療者；⑤患者均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行PCI前已接受溶栓治療者；②嚴(yán)重精神疾病及傳染性疾病患者；③心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能損傷、合并惡性腫瘤患者；④有藥物禁忌或PCI禁忌患者；⑤合并其他嚴(yán)重心臟疾病患者。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)蕪湖市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(審批文號：S-2018-112)。

表1 兩組冠心病患者一般資料比較

1.2治療方法 兩組患者入院后均進行常規(guī)檢查和PCI，術(shù)前靜脈推注普通肝素60～70 IU/kg，并根據(jù)冠狀動脈血流、血管病變復(fù)雜程度等由專業(yè)手術(shù)醫(yī)師判斷是否予以其他治療措施，如血栓抽吸等。替格瑞洛組術(shù)后使用替格瑞洛(瑞士阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號：B14202220786，規(guī)格：90 mg/片)治療，每次1片，每日2次，早晚服用。聯(lián)合組在替格瑞洛組的基礎(chǔ)上圍手術(shù)期采用靜脈泵入尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20180422-02，規(guī)格：6 mg/瓶)12～36 mg，維持2～6 h；術(shù)后加用尼可地爾片(長春大政藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，批號：20180623-03，規(guī)格：5 mg/片)口服治療，每次1片，每日3次。兩組均治療至出院停用，于出院1個月后至醫(yī)院門診復(fù)查。

1.3觀察指標(biāo) ①采用DC-N3S彩色多普勒超聲系統(tǒng)(深圳邁瑞醫(yī)療國際有限公司生產(chǎn))檢測患者的心功能指標(biāo)，包括短軸縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)。②于治療前及復(fù)查時采集患者外周靜脈血3 mL，以離心半徑12 cm、3 000 r/min離心10 min后取上清液，在-20 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測心肌損傷標(biāo)志物[肌酸激酶(creatine kinase，CK)、cTnI、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)]和NT-proBNP水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，試劑盒生產(chǎn)批號CK：20180624，cTnI：20170120，LDH：20170524，NT-proBNP：20170318。采用全自動凝血儀CA1500檢測(日本希森美康株式會社生產(chǎn))凝血功能指標(biāo)，包括纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。③觀察并記錄兩組患者術(shù)后 1個月內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況，包括心包積液、惡性心律失常、心力衰竭。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前后FS、LVEF、LVEDD的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測量時間，兩組間FS、LVEDD的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，LVEF的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；FS的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，LVEF、LVEDD的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的FS、LVEF均升高，且聯(lián)合組高于替格瑞洛組；LVEDD均降低，且聯(lián)合組低于替格瑞洛組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組冠心病患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.2兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較 治療前后CK、cTnI、LDH的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間CK、cTnI的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，LDH的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CK、LDH的組間與時點間存在交互作用(P<0.01)，cTnI的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的CK、cTnI、LDH水平均下降，且聯(lián)合組低于替格瑞洛組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組冠心病患者治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.3兩組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)及NT-proBNP水平比較 治療前后FIB、PT、NT-proBNP的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間FIB、PT、NT-proBNP的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；FIB、PT的組間與時點間存在交互作用(P<0.05)，NT-proBNP的組間與時點間不存在交互作用(P>0.05)。治療后，兩組患者的FIB、NT-proBNP呈降低，且聯(lián)合組低于替格瑞洛組；PT延長，且聯(lián)合組長于替格瑞洛組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組冠心病患者治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)及NT-proBNP水平比較

2.4兩組MACE發(fā)生率比較 治療后，聯(lián)合組出現(xiàn)心包積液2例、惡性心律失常1例、心力衰竭1例，總MACE發(fā)生率為10.00%(4/40)；替格瑞洛組出現(xiàn)心包積液4例、惡性心律失常5例、心力衰竭3例，總MACE發(fā)生率為27.91%(12/43)，聯(lián)合組總MACE發(fā)生率低于替格瑞洛組(χ2=4.270，P=0.039)。

3 討 論

目前，PCI已成為臨床用于治療冠狀動脈血管疾病的主要手段，其通過經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)對狹窄、閉塞冠狀動脈進行疏通，可有效改善心肌血流灌注和心肌細胞缺血、缺氧狀態(tài)。因此，圍手術(shù)期給予抗血小板治療及擴張冠狀動脈治療具有重要意義。

替格瑞洛尼作為前體類藥物，可直接與ADP結(jié)合，起效迅速，同時亦可抑制紅細胞對腺苷的重吸收，有效改善患者冠狀動脈血流[7]。尼可地爾為最早應(yīng)用于臨床的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，可增加心肌能量代謝，改善臟器供血[8]，對冠狀動脈擴張具有一定效果[9]。同時，作為硝酸酯類藥物，可明顯擴張外周靜脈和冠狀動脈，激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，擴張血管，激活一氧化氮蛋白酶G，加速胞內(nèi)K+流出，抑制Ca2+內(nèi)流，舒張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流，減輕心臟負荷[10]。He等[11]的動物實驗表明，尼可地爾可通過核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1信號通路抑制心肌細胞凋亡，對心肌細胞膜具有良好的穩(wěn)定作用。

前小動脈和小動脈組成微循環(huán)，又被稱為冠狀動脈阻力血管，對維持良好的灌注壓十分重要，因此冠心病患者治療的關(guān)鍵是改善再灌注損傷及遠端血栓再通[12]。而尼可地爾可激活A(yù)TP敏感性鉀離子通道，有效擴張血管。有研究表明，尼可地爾可通過RhoA激酶依賴的通路抑制心肌纖維化進程，緩解心室重構(gòu)[13]。王德君[14]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合抗心絞痛類藥物曲美他嗪治療可明顯升高冠心病患者LVEF水平，降低LVEDD水平。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組FS、LVEF水平高于替格瑞洛組，LVEDD水平低于替格瑞洛組(P<0.05)，與何詠聰和葉澤兵[15]的研究結(jié)果相似。分析其原因可能為替格瑞洛作為前體類藥物，見效快、可抑制紅細胞再攝取腺苷，以加快ATP的降解，改善冠狀動脈血流效應(yīng)，同時聯(lián)用尼可地爾緩解心室重構(gòu)，因此患者心功能改善效果明顯。

cTnI是一種對心肌損傷敏感性和特異性均較高的標(biāo)志物。在正常心肌細胞中，cTnI不易透過細胞膜，但當(dāng)心肌細胞損傷時，肌細胞質(zhì)內(nèi)cTnI快速釋放入血，血漿中可檢測到其水平明顯上升[16]。研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可明顯降低冠心病患者PCI術(shù)后cTnI水平[17-18]。NT-proBNP為內(nèi)源性利鈉肽家族成員之一，由心肌細胞分泌的腦鈉肽前體經(jīng)相關(guān)內(nèi)切酶作用后形成，心室容量或壓力負荷增加時，其大量釋放；NT-proBNP水平穩(wěn)定，半衰期長，濃度高，作為心力衰竭的判定因子具有較高的敏感性，對于急性冠狀動脈綜合征的診斷及預(yù)后評價具有重要意義[19]。以往研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合其他藥物治療可改善冠心病患者心肌功能，降低NT-proBNP水平[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組的CK、cTnI、LDH、FIB、NT-proBNP水平均低于替格瑞洛組，PT長于替格瑞洛組(P<0.05)，提示相較于單純替格瑞洛，尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛治療更有利于改善冠心病患者心功能，與張欣梅等[22]的研究結(jié)果相似，這可能與兩者聯(lián)合改善心肌循環(huán)，減輕心肌再灌注損傷有關(guān)。研究證實，凝血系統(tǒng)激活異?？梢鹧ǖ男纬桑M而導(dǎo)致冠心病的產(chǎn)生，可見凝血功能指標(biāo)變化與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[23]。以往研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合抗血小板藥物治療可明顯改善急性ST段抬高型心肌梗死患者的凝血功能[24-25]，這可能與尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛尼用藥增強抗血小板功能，抑制血小板激活和聚集有關(guān)。李許林[26]研究表明，冠心病患者介入術(shù)后應(yīng)用尼可地爾治療，可有效降低患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，提示尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛尼可明顯降低MACE發(fā)生率。然而，替格瑞洛與腺苷功能相似，可能對患者支氣管產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致患者氣管收縮引起呼吸困難，因此在臨床用藥過程中應(yīng)特別注意患者不良反應(yīng)，必要時予以對癥處理。

綜上所述，尼可地爾聯(lián)合替格瑞洛尼治療可明顯改善冠心病患者PCI術(shù)后心功能，減輕患者心肌損傷和炎癥反應(yīng)，降低MACE發(fā)生率。但本研究樣本量較少，對試驗結(jié)果可能會有一定影響，今后應(yīng)擴大樣本量進一步驗證。