2019新型冠狀病毒肺炎肝功能損傷的臨床特征和影響因素分析

熊 瑜，丁彩紅，高緒勝

山東省胸科醫院 結核科（濟南2 550013）

2019 年12 月以來全球多地出現大量新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP），簡稱新冠肺炎，世界衛生組織將其命名為“2019 新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）。隨后部分新冠肺炎患者出現肝功能損傷，新冠肺炎肝功能損傷是由于2019新型冠狀病毒直接導致，還是治療過程中藥物所致，亦或是由新冠肺炎引起的全身炎癥反應所致，需進一步探討。本研究回顧性分析2019新型冠狀病毒肺炎相關肝功能損傷情況，初步探討2019新型冠狀病毒肺炎相關肝功能損傷臨床特點，為臨床治療提供參考。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

回顧性收集了山東省胸科醫院收治的2019 新型冠狀病毒肺炎確診病例68例。納入標準符合國家衛生健康委員會發布的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）：有或無明確流行病學病史的，符合新冠肺炎臨床表現特征，并具備病原學證據的2019新型冠狀病毒肺炎確診病例。臨床分型分為輕型、普通型、重型和危重型。肝功能損傷：參照WHO 標準[1]：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）任意一項大于參考值上限1.25 倍（參考范圍ALT：0～ 40 U/L，AST：0～ 45 U/L，TBiL：1.7～ 17.1 μmol/L）為肝功能損傷。排除標準：既往有肝炎、自身免疫性肝病等肝病病史患者。

1.2 收集資料

對患者臨床資料進行回顧性收集，經山東省胸科醫院倫理委員會批準（2020 XKYYEC-27），并獲得患者的知情同意。收集患者入院前病史情況，臨床癥狀、合并癥、實驗室檢查等臨床資料。

1.3 數據分析

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，正態分布計量資料用描述，兩樣本均數比較采用t檢驗；非正態分布計量資料采用中位數M（四分位數間距Q25～75）表示，組間比較采用秩和檢驗；對理論頻數T<5 但T ≥1 采用連續性較正的卡方進行檢驗，對理論煩數T<1，采用確切概率法進行檢驗；影響因素分析選取單因素分析有意義的危險因素進行多因素logistic 回歸分析；P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 新冠肺炎肝功能損害的臨床特征

2.1.1 基本情況研究回顧性納入了山東省胸科醫院自2020 年1 月23 日至2 月22 日連續收治且符合納排標準的68 例確診病例。其中男46 例（67.6%），女22 例（32.4 %），平均年齡為50.79 ± 16.58 歲（19歲～90 歲）。其中輕型、普通型新冠肺炎56 例（82.4%），重型、危重型新冠肺炎12 例（17.6%），治愈65 例（95.6%），死亡3 例（4.4%），既往均無肝病病史。

2.1.2 臨床特征33 例肝功能損傷患者中重型、危重型新冠肺炎11 例（33.3 %），發熱27 例（81.8%），咳嗽25例（75.8%），胸悶、氣短14（42.4%），咽痛9例（27.3 %），較少見肌肉酸痛、胸痛、咯血等。有9 例（27.3%）合并有1種或多種基礎性疾病，主要為心腦血管疾病和糖尿病。細胞免疫功能異常31例（93.9%），超重或肥胖22例（66.7%）。肝功能損傷在重型、危重型中更常見，肝功能損傷組超重或肥胖人數明顯高于肝功能正常組（P<0.05），見表1。

表1 新冠肺炎的臨床特征在肝功能正常組和肝功能損傷組中的分布

2.1.3 肝功能及相關指標情況33例肝功能損傷患者中，轉氨酶升高25 例（36.8%），膽紅素升高35 例（51.5%），ALT、AST、TBil、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）分別為54.00（20.00～96.00）U/L、35.00（18.00～68.00）U/L、21.80（11.00～27.10）umol/L、7.00（3.30～10.00）umol/L、12.71（7.77～16.00）umol/L。淋巴細胞計數為（1.23±0.62）×109/L，顯著低于肝功能正常組（P <0.05）。LDH、HBDH 分別258.00（187.00～309.00）U/L 和205.00（128.00～404.40）U/L，明顯高于肝功能正常組（P <0.05）。體重指數為25.10±3.71，明顯高于肝功能正常組（P<0.05），見表2、表3。

表2 肝功能及相關指標在肝功能正常組和肝功能損傷組中的分布

2.2 新冠肺炎肝功能損害的影響因素

2.2.1 單因素分析單因素分析結果顯示：重型、危重型新冠肺炎超重或肥胖是影響患者發生肝功能損傷的相關因素（P <0.05）；性別、年齡、用藥品種多少、免疫功能異常、伴有合并癥、飲酒史、發病到確診時間等不是影響患者發生肝功能損傷的相關因素（P>0.05），見表3。

表3 型冠狀病毒肺炎患者肝功能損傷影響因素的單因素分析

2.2.2 多因素分析以肝功能是否異常為因變量，在上述分析中有統計學意義的，患者超重或肥胖、重型、危重型指標為自變量，變量賦值見表4，進行二元logistic 回歸分析，結果顯示：超重或肥胖和重型、危重型是影響肝功能損傷的獨立危險因素，見表5。

表4 變量賦值表

表5 新型冠狀病毒肺炎患者肝功能損害影響因素的logistic 回歸分析

3 討論

本文分析了本院68 例2019 新型冠狀病毒肺炎相關肝功能損傷情況，出現肝功能損傷33 例（48.5%），其中重型、危重型患者共12 例，出現肝功能損傷11例，肝功能損傷患者在重型及危重型中更常見，研究顯示重型及危重型是肝功能損傷的獨立風險因素。Huang等[2]報道武漢2019年新冠病毒感染患者臨床特征中41 例（37%）患者中出現ALT 升高，其中ICU患者中8例（62%）升高。Wang等[3]報道武漢138 例2019 年新冠肺炎患者中ICU 患者較非ICU 患者肝損傷患者多，而Guan等[4]在來自多中心的1 099例患者也發現ALT、AST升高也主要見于重癥患者，與本文研究結果一致。目前2019年新型冠狀病毒肺炎相關肝功能損傷機制尚不明確，原因考慮如下。

肥胖與藥物：本文研究顯示肝功能損傷組超重或肥胖人數明顯多于肝功能正常組，體重指數明顯高于肝功能正常組，超重或肥胖是影響肝功能損傷的危險因素。研究表明[5]肥胖可使GSH水平的降低，使細胞色素P450（CYPs）（如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1）的活性增高，導致線粒體功能障礙和細胞溶解，導致肝損傷，此外在肥胖患者中，某些藥物（糖皮質激素、對乙酰氨基酚、奧美拉唑、哌拉西林等）可能導致更嚴重和更頻繁的肝損傷或非酒精性脂肪性肝炎，加重肝脂質積聚、壞死和纖維化。在新冠肺炎部分患者尤其是重癥及危重型患者使用了糖皮質激素、對乙酰氨基酚、質子泵抑制劑、抗病毒藥物、抗生素以及中藥等，可能會導致或加重肝功能損傷。Van 等[6]研究報告，在使用對乙酰氨基酚治療劑量下，肥胖患者血漿轉氨酶（ALT和AST）顯著升高。Young 等[7]研究發現新加坡新冠病毒感染患者在接受洛匹那韋-利托那韋治療的5 名患者中，3 名患者出現肝功能異常。但本研究顯示用藥種類不是影響肝功能損傷的危險因素，超重或肥胖是新冠肺炎肝功能損傷的危險因素，藥物可能促進或加重肝功能損傷。

2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）直接導致肝損傷：研究證實[8-9]2019-nCoV 主要通過人血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）進入細胞導致機體損傷，人類蛋白質圖譜[10]數據庫中的RNA序列數據顯示ACE2在肺、肝、心肌和腸道中均有表達，在肝臟中表達較低，而Chai 等[11]研究發現ACE2 在膽管細胞有高特異性表達，比肝細胞高20倍，其表達水平與肺泡2型細胞相當，提示2019-nCoV感染可能會導致膽管上皮細胞損傷，而膽管細胞是多功能的，在肝臟再生和免疫反應中起著關鍵作用[12]，因此膽管細胞的潛在損傷可能導致肝功能損傷。相關研究還發現[13]ACE2 mRNA 和蛋白水平在肝損傷時表達上調，表明2019-nCoV 可以通過與ACE2受體結合導致新冠肺炎患者的肝功能損害。

全身炎癥反應：本文研究發現肝損傷組淋巴細胞計數降低人數明顯多于肝功能正常組。2019 新型冠狀病毒（2019-nCoV）可能主要作用于淋巴細胞，與SARS 冠狀病毒（SARS-CoV）一樣，感染細胞后，激活人體免疫系統，引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞的變化，尤其是在重型及危重型患者體內誘發細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，進而導致急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應，誘發機體缺氧，導致更多細胞損傷、壞死，不僅導致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷，因此全身炎癥反應可能導致新型冠狀病毒肺炎相關性肝損傷。胡利琳等[14]報道考慮“炎癥風暴”是新冠肺炎患者發生肝損傷的重要原因之一。

缺血缺氧再灌注損傷：新冠肺炎所致呼吸窘迫綜合征、全身炎癥綜合征、多器官功能障礙等并發癥引發的缺氧、休克可導致肝臟缺血缺氧再灌注損傷。缺血期間肝細胞中花生四烯酸-12-脂加氧酶顯著上調，促進12 羥二十碳四烯酸（12-HETE）的積累，12-HETE直接與G蛋白偶聯受體31結合，激活下游核因子-κB 和絲裂原活化蛋白激酶級聯，促進促炎細胞因子和趨化因子的產生，以及白細胞的募集和激活，加劇肝損傷[15]。缺氧會影響肝臟有毒代謝產物的排出，從而造成新冠肺炎患者肝臟損傷[16-18]，缺血缺氧再灌注可能導致新冠狀肺炎肝損傷的因素之一。

治療：對出現肝功能損傷患者，可選擇性使用一種或兩種保肝藥物予以保肝、抗炎、降黃疸等治療，如果患者ALT、AST 升高顯著，提示是肝細胞損傷型，可選擇甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿類藥物、雙環醇及水飛薊素等，抑制炎癥反應、抗細胞凋亡壞死，穩定細胞膜，改善和恢復線粒體等功能，促進受損肝細胞恢復功能。如果患者以膽汁淤積、黃疸為主可選擇S-腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸，促進細胞生理功能的維持，改善膽汁淤積狀態[19-20]。

4 結論

2019 新型冠狀病毒肺炎相關肝功能損傷在重型、危重型、超重或肥胖患者中多見，可能是由于病毒本身、全身炎癥反應、缺血缺氧再灌注損傷、超重或肥胖等多種因素導致，其中超重或肥胖、重型、危重型是影響肝功能損傷的獨立危險因素，在治療期間應當加強超重或肥胖、重癥、危重患者的肝功能指標檢測、評估和治療。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能影響分析結果，后續仍需進一步分析其他影響肝功能損傷的因素，為COVID-19 相關肝功能損傷機制及指導治療提供資料。