如何逃離“老年癡呆”魔爪？降糖“神藥”二甲雙胍被發現或可延緩認知衰退

阿爾茨海默癥俗稱“老年癡呆癥”，是一種在老年群體常見的神經退行性疾病。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥，其中絕大多數是60歲以上的老人。預計到2050年，這個數字將增加至1.52億。

Ad患者數量與日俱增，由此帶來的沉重家庭負擔和社會負擔也逐漸受到更多關注。遺憾的是，針對此病癥全球范圍內當前并沒有行之有效的治療方案。與此同時，世界各大制藥公司開發的藥物也總是屢遭質疑。

近日，良渚實驗室夏宏光團隊提供了一種或可馬上用于臨床治療AD的候選藥物二甲雙胍，并揭示了二甲雙胍通過激活分子伴侶介導自噬治療AD的新機制。

相關研究以《在阿爾茨海默病小鼠模型中，二甲雙胍激活分子伴侶介導自噬并改善疾病病理》為題，在線發表在Protein &Cell期刊。

良渚實驗室博士后徐曉燕、岑旭峰、博士生孫婭琴及中國科學院上海有機化學研究所副研究員單冰為該論文的共同第一作者。良渚實驗室研究員夏宏光為主要通訊作者， 哈佛大學博士阿亞茲· 納杰福夫為共同通訊作者。

阿爾茨海默癥新藥屢次引發爭議

由于AD患者嚴重缺乏認知能力和生活自理能力，因此，往往需要保持一定程度的治療與護理，而這顯然加重了社會負擔。據了解，全球每年都將耗費超過1萬億美元的資金用于AD患者治療，且這一數字還在持續增長。

據中國疾病負擔研究顯示，AD給社會經濟帶來了沉重的經濟負擔，其中直接醫療費用占48.13%。AD相關藥物的研制已經刻不容緩。

然而1998年至今， 長達20余年的時間里，最終獲批上市的藥物卻只有7種，其它進入臨床試驗的AD藥物由于存在各種問題不得不擱淺，其中他克林還因為副作用較大而慘遭退市。

渤健公司剛剛獲批的藥物阿杜那單抗同樣飽受質疑。

起初， 美國食品和藥品監督管理局（FDA）宣布加速批準阿杜那單抗上市，這也是十幾年來FDA批準的首個阿爾茲海默癥新藥，不料卻因此引發巨大風波。

支持者認為，AD新藥研發收效甚微，一些藥企甚至已經放棄研究，亟需新藥為這一領域注入活力;而反對者的依據是阿杜那單抗藥性不足。另外，臨床試驗數據顯示，大約30%的受試者出現腦水腫現象，嚴重影響大腦功能。

迄今為止，這一風波仍然沒有平息的跡象。而與此同時，良渚實驗室夏宏光團隊的新發現為AD治療帶來了新的希望。

二甲雙胍新功能——可激活“分子伴侶介導自噬”

通過“選擇性自噬調控人類疾病”一直是醫學研究上的重要課題，而夏宏光團隊長期致力于此項研究，在AD治療上擁有豐富經驗。

在2020年11月，該團隊便揭示了小分子化合物UMI-77可以通過誘導線粒體自噬緩解A D 病癥， 并將相關研究成果在線發表在Nature communications期刊。

AD患者的大腦中存在著大量的有毒蛋白，這些蛋白會聚集成損害細胞的不溶性團塊，而之前并沒有降解有毒蛋白的有效途徑。

2021年4月22日，美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的安娜·瑪麗亞·庫爾沃教授與同事發現，激活分子伴侶介導自噬（chaperonemediatedautophagy， CMA），可以在小鼠體內降解有毒的蛋白聚集體，逆轉阿爾茲海默癥的關鍵癥狀。

這提示CMA在降解各種可溶性蛋白上有著持續而穩定的功效，可有效降低有毒蛋白聚集風險。而激活CMA的藥物或許可以治療AD疾病，但臨床上沒有可以激活CMA的藥物。

夏宏光團隊利用高通量藥物篩選技術測試了大量藥物，最后幸運地發現，降糖藥物二甲雙胍可被用于激活CMA。

二甲雙胍是治療糖尿病的主要用藥，同時也是目前應用最為廣泛的甲類降糖藥物之一，擁有低風險、價格低廉等優點。此次二甲雙胍被發現可作為CMA誘導劑，提示了二甲雙胍又一項重要功能和重大新適應癥

夏宏光團隊首次揭示了二甲雙胍通過TAK1-IKKα/β-Hsc70信號通路誘導CMA的機制。另外，他們通過試驗進一步證明，用二甲雙胍喂養模式小鼠或者在模式小鼠海馬區高表達Hsc70蛋白，可以激活CMA并顯著延緩模式小鼠AD病癥的進展。

一些臨床研究表明，長期服用二甲雙胍治療已被證明可以降低認知能力下降的風險。而該研究提供了一種更廣泛的可能性，即二甲雙胍激活CMA也可能有益于其他衰老相關和聚集相關的病理，包括各種神經退行性疾病。

這表明新機制有望在未來為新藥研發提供思路，從而帶來治療阿爾茨海默病的全新藥物，這對飽受“老年癡呆”折磨的病患及其家庭來說，無疑是個巨大的好消息。