如何逃離“老年癡呆”魔爪？降糖“神藥”二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)或可延緩認(rèn)知衰退

阿爾茨海默癥俗稱“老年癡呆癥”，是一種在老年群體常見的神經(jīng)退行性疾病。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥，其中絕大多數(shù)是60歲以上的老人。預(yù)計(jì)到2050年，這個(gè)數(shù)字將增加至1.52億。

Ad患者數(shù)量與日俱增，由此帶來的沉重家庭負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)也逐漸受到更多關(guān)注。遺憾的是，針對(duì)此病癥全球范圍內(nèi)當(dāng)前并沒有行之有效的治療方案。與此同時(shí)，世界各大制藥公司開發(fā)的藥物也總是屢遭質(zhì)疑。

近日，良渚實(shí)驗(yàn)室夏宏光團(tuán)隊(duì)提供了一種或可馬上用于臨床治療AD的候選藥物二甲雙胍，并揭示了二甲雙胍通過激活分子伴侶介導(dǎo)自噬治療AD的新機(jī)制。

相關(guān)研究以《在阿爾茨海默病小鼠模型中，二甲雙胍激活分子伴侶介導(dǎo)自噬并改善疾病病理》為題，在線發(fā)表在Protein &Cell期刊。

良渚實(shí)驗(yàn)室博士后徐曉燕、岑旭峰、博士生孫婭琴及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所副研究員單冰為該論文的共同第一作者。良渚實(shí)驗(yàn)室研究員夏宏光為主要通訊作者， 哈佛大學(xué)博士阿亞茲· 納杰福夫?yàn)楣餐ㄓ嵶髡摺?h3>阿爾茨海默癥新藥屢次引發(fā)爭(zhēng)議

由于AD患者嚴(yán)重缺乏認(rèn)知能力和生活自理能力，因此，往往需要保持一定程度的治療與護(hù)理，而這顯然加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)。據(jù)了解，全球每年都將耗費(fèi)超過1萬億美元的資金用于AD患者治療，且這一數(shù)字還在持續(xù)增長(zhǎng)。

據(jù)中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，AD給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其中直接醫(yī)療費(fèi)用占48.13%。AD相關(guān)藥物的研制已經(jīng)刻不容緩。

然而1998年至今， 長(zhǎng)達(dá)20余年的時(shí)間里，最終獲批上市的藥物卻只有7種，其它進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AD藥物由于存在各種問題不得不擱淺，其中他克林還因?yàn)楦弊饔幂^大而慘遭退市。

渤健公司剛剛獲批的藥物阿杜那單抗同樣飽受質(zhì)疑。

起初， 美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布加速批準(zhǔn)阿杜那單抗上市，這也是十幾年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茲海默癥新藥，不料卻因此引發(fā)巨大風(fēng)波。

支持者認(rèn)為，AD新藥研發(fā)收效甚微，一些藥企甚至已經(jīng)放棄研究，亟需新藥為這一領(lǐng)域注入活力;而反對(duì)者的依據(jù)是阿杜那單抗藥性不足。另外，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，大約30%的受試者出現(xiàn)腦水腫現(xiàn)象，嚴(yán)重影響大腦功能。

迄今為止，這一風(fēng)波仍然沒有平息的跡象。而與此同時(shí)，良渚實(shí)驗(yàn)室夏宏光團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn)為AD治療帶來了新的希望。

二甲雙胍新功能——可激活“分子伴侶介導(dǎo)自噬”

通過“選擇性自噬調(diào)控人類疾病”一直是醫(yī)學(xué)研究上的重要課題，而夏宏光團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于此項(xiàng)研究，在AD治療上擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。

在2020年11月，該團(tuán)隊(duì)便揭示了小分子化合物UMI-77可以通過誘導(dǎo)線粒體自噬緩解A D 病癥， 并將相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Nature communications期刊。

AD患者的大腦中存在著大量的有毒蛋白，這些蛋白會(huì)聚集成損害細(xì)胞的不溶性團(tuán)塊，而之前并沒有降解有毒蛋白的有效途徑。

2021年4月22日，美國(guó)阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的安娜·瑪麗亞·庫(kù)爾沃教授與同事發(fā)現(xiàn)，激活分子伴侶介導(dǎo)自噬（chaperonemediatedautophagy， CMA），可以在小鼠體內(nèi)降解有毒的蛋白聚集體，逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的關(guān)鍵癥狀。

這提示CMA在降解各種可溶性蛋白上有著持續(xù)而穩(wěn)定的功效，可有效降低有毒蛋白聚集風(fēng)險(xiǎn)。而激活CMA的藥物或許可以治療AD疾病，但臨床上沒有可以激活CMA的藥物。

夏宏光團(tuán)隊(duì)利用高通量藥物篩選技術(shù)測(cè)試了大量藥物，最后幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)，降糖藥物二甲雙胍可被用于激活CMA。

二甲雙胍是治療糖尿病的主要用藥，同時(shí)也是目前應(yīng)用最為廣泛的甲類降糖藥物之一，擁有低風(fēng)險(xiǎn)、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。此次二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)可作為CMA誘導(dǎo)劑，提示了二甲雙胍又一項(xiàng)重要功能和重大新適應(yīng)癥

夏宏光團(tuán)隊(duì)首次揭示了二甲雙胍通過TAK1-IKKα/β-Hsc70信號(hào)通路誘導(dǎo)CMA的機(jī)制。另外，他們通過試驗(yàn)進(jìn)一步證明，用二甲雙胍喂養(yǎng)模式小鼠或者在模式小鼠海馬區(qū)高表達(dá)Hsc70蛋白，可以激活CMA并顯著延緩模式小鼠AD病癥的進(jìn)展。

一些臨床研究表明，長(zhǎng)期服用二甲雙胍治療已被證明可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)。而該研究提供了一種更廣泛的可能性，即二甲雙胍激活CMA也可能有益于其他衰老相關(guān)和聚集相關(guān)的病理，包括各種神經(jīng)退行性疾病。

這表明新機(jī)制有望在未來為新藥研發(fā)提供思路，從而帶來治療阿爾茨海默病的全新藥物，這對(duì)飽受“老年癡呆”折磨的病患及其家庭來說，無疑是個(gè)巨大的好消息。