復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物性肝損傷的血清學指標Meta分析

李萌 柏兆方 章從恩 馬致潔

摘要 目的：通過Meta分析方法，系統評價復方益肝靈膠囊在預防抗結核藥物肝損傷方面的臨床療效。方法：通過檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）及PubMed數據庫，收集復方益肝靈膠囊在預防抗結核藥物肝損傷方面的臨床隨機對照試驗數據，通過RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入文獻9篇，累計患者1 674例。Meta分析結果顯示，復方益肝靈膠囊可顯著降低谷草轉氨酶（MD=-14.78，95%CI為-21.36～-8.21，P<0.000 1）、谷丙轉氨酶（MD=-4.31，95%CI為-7.09～-1.52，P=0.002）、總膽紅素（MD=-1.31，95%CI為-3.44～0.83，P=0.001）水平，可顯著降低肝損傷率（MD=0.37，95%CI為0.30～0.45，P<0.000 01）。結論：復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物肝損傷療效確切。

關鍵詞 復方益肝靈膠囊;肺結核;肝損傷;預防;血清指標;Meta分析

Abstract Objective：We systematically evaluated the clinical efficacy of Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury by Meta-analysis system.Methods：Randomized controlled trials of oral Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury were collected by searching China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），China Biology Medicine disc（CBMdisc） and PubMed databases.Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software.Results：A total of 9 pieces of literature were included，with a total of 1 674 patients.Meta-analysis showed that Fufang Yiganling Capsules was able to decrease the levels of Aspartate aminotransferase[MD=-14.78，95%CI（-21.36 to -8.21），P<0.000 1]，Alanine aminotransferase[MD=-4.31，95%CI（-7.09 to -1.52），P=0.002] and Total bilirubin[MD=-1.31，95%CI（-3.44 to 0.83），P=0.001] significantly，thereby reducing the rate of liver injury[MD=0.37，95%CI（0.30 to 0.45），P<0.000 01] significantly.Conclusion：Fufang Yiganling Capsules in the prevention of anti-tuberculosis drug-induced liver injury had definite curative effects.

Keywords Fufang Yiganling Capsules; Tuberculosis; Liver injury; Precaution; Serum indexes; Meta-analysis

中圖分類號：R284;R529.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.011

肺結核病是呼吸系統疾病中一種具有傳染性的慢性疾病。其發病因素較多、機制復雜、病程長，一般需要6～8個月聯合用藥治療[1]。目前臨床主要使用利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等，但這些藥物對肝臟均有不同程度的毒性，長期服用易造成蓄積而引發肝損傷，從而嚴重影響患者的生命質量，加重患者的心理負擔[2]。故臨床上治療肺結核病時常需聯合使用保肝藥物，以預防抗結核藥物對肝臟的損傷[3]。

復方益肝靈膠囊制劑主要成分是五味子提取物和水飛薊素，具有降低轉氨酶、保護肝細胞、抗肝纖維化等作用[4]。臨床上常與抗結核藥物聯合使用，來減少或避免藥物性肝損傷的發生發展[5]。

為了更客觀地評價復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物性肝損傷（Anti-tuberculosis Drug-induced Liver Injury，anti-TB DILI）的臨床效果，本研究收集了自2005年至2018年中復方益肝靈膠囊在預防anti-TB DILI方面的臨床研究文獻，采用RevMan 5.3軟件，對納入的文章進行Meta分析，通過數字化指標來客觀評價復方益肝靈膠囊在預防anti-TB DILI方面的臨床效果及可行性，為臨床更好地治療結核病，預防藥物性肝損傷提供一定的數據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 參考Cochrane協作網所制定的隨機對照試驗的檢索策略[6]，分別在國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）及PubMed數據庫中，以中文“復方益肝靈膠囊”“結核”和“藥物性肝損傷”為檢索詞進行檢索;在PubMed數據庫中，以英文“Fufang Yiganling”“tuberculosis”和“drug-induced liver injury”為檢索詞進行檢索，以上所有數據庫的檢索年限為2005年1月1日至2019年1月1日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象 臨床診斷為肺結核的患者，不限制患者年齡、性別、種族、出生地以及疾病進程，為初治肺結核患者。

1.2.2 研究類型 國內以及國外已經公開發表的文獻，關于復方益肝靈膠囊在預防抗結核藥物所致肝損傷方面的臨床隨機對照試驗，不限研究年限及語言[7]。

1.2.3 干預措施

對照組患者采用常規抗結核化療藥物治療，化療采取2HREZ/4HRE方案：H（異煙肼片），R（利福平片），E（鹽酸乙胺丁醇片），Z（吡嗪酰胺片），可加服保肝藥物，如：葡醛內酯片。觀察組在常規抗結核化療藥物治療的基礎上加服復方益肝靈膠囊，連續治療6～12個月[8]。

1.2.4 質量評價標準

根據Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件做出風險偏倚評估表，對篩選文獻進行質量評估。篩選及偏倚評估圖見圖2～3。

1.3 排除標準 1）觀察類研究;2）病例報告;3）動物或生物實驗等基礎研究;4）文摘、綜述以及經驗總結類文獻;5）樣本量小于10的研究;6）無法獲得全文的文獻;7）未公開發表的研究[9]。

1.4 診斷標準

各文獻中的患者情況均符合中華醫學會結核病學會制定的“肺結核診斷和治療指南”標準[10]。

1.5 資料提取

由2名研究者根據納入、排除標準獨自進行文獻篩選，按照先篩選文獻標題名和摘要，再經過閱讀文獻內容進行篩選，排除明顯不相關文獻并進行交叉核對，意見不同時交由第三者進行裁決，使篩選文獻包含以下內容：第一作者姓名、發表年份、病例數、療程時間、干預措施、結局指標。

1.6 統計分析

根據“隨機對照臨床試驗的Meta分析規范報告”的要求，采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行統計分析。所納入文獻均以谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）以及治療后的肝損傷率作為本研究的分析數據[11]，各個效應量均以95%置信區間（95%CI）表示。

采用Chi2作為所納入文獻之間檢驗異質性的方法，若I2≤50%，P≥0.1，則說明本研究所納入的文獻之間不存在統計學異質性，則選擇固定效應模型進行分析;若I2>50%，P<0.1，則說明本研究所納入的文獻之間存在統計學異質性，需要選取隨機效應模型來進行合并分析，并分析可能導致異質性產生的原因[12]。最終結果以森林圖表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共搜索得文獻89篇。通過篩選標題和摘要剔除觀察類研究、病例報告、動物或生物實驗等基礎性研究文獻、文摘或綜述類文獻、經驗總結性文獻以及重復題錄等文獻共76篇[7]，最終下載文獻13篇。通過下載之后閱讀全文，除去樣本量小于10、實驗數據不完整、非隨機對照試驗、結局指標與本研究所需不符、數據報道重復、觀察組與本研究納入標準不符等文獻4篇，最終納入文獻9篇（圖1）。其中最大樣本量384例，最小樣本量80例，合計1 674例。

2.2 納入文獻研究表和風險偏倚 納入的9項研究都提到了隨機化分組。見表1。有2篇文獻結果納入不全[14-15]，因此，納入研究的偏倚風險較高。只有1篇文獻[16]說明使用了盲法，其他試驗均未提及分配隱藏、盲法、人員和結果評估。見圖2～3。

2.3 Meta分析

2.3.1 谷草轉氨酶水平Meta分析結果 Chi2檢驗顯示，I2=97%（>50%），P<0.000 01，說明所納入的文獻之間存在異質性，則選擇隨機效應模型，并對發表偏倚進行分析[21]。采用復方益肝靈膠囊預防anti-TB DILI的患者血清中谷草轉氨酶顯著低于對照組患者（MD=-14.78，95%CI為-21.36～-8.21，P<0.000 1）。見圖4。

2.3.2 谷丙轉氨酶水平 Chi2檢驗顯示，I2=89%（>50%），P<0.000 01，說明所納入文獻之間存在異質性，故選擇隨機效應模型，并對發表偏倚進行分析。采用復方益肝靈膠囊預防anti-TB DILI的患者血清中谷丙轉氨酶顯著低于對照組患者（MD=-4.31，95%CI為-7.09～-1.52，P=0.002，<0.01）。見圖5。

2.3.3 總膽紅素水平Meta分析結果 Chi2檢驗顯示，I2=100%（>50%），P<0.000 1，說明所納入文獻之間存在異質性，故選擇隨機效應模型，并對發表偏倚進行分析。采用復方益肝靈膠囊預防anti-TB DILI的患者血清中總膽紅素顯著低于對照組患者（MD=-1.31，95%CI為-3.44～0.83，P=0.001）。見圖6。

2.3.4 肝損傷率Meta分析結果 Chi2檢驗顯示，I2=0%（<50%），P=0.55（>0.1），說明所納入文獻之間不存在異質性，故選固定效應模型進行Meta分析。采用復方益肝靈膠囊預防anti-TB DILI的肝損傷率顯著低于對照組（RR=0.37，95%CI為0.30～0.45，P<0.000 01）。見圖7。

3 討論

3.1 結核藥物肝損傷現狀 隨著藥物的濫用與聯合用藥的增多，藥物性肝損傷已經是較為嚴重與常見的藥源性疾病。在我國，由抗結核藥物引起的肝損傷占全部藥物性肝損傷的30%以上，且未得到較好控制[22]。目前anti-TB DILI的發病機制尚不完全確切，主要機制包括肝細胞中毒性肝損傷和過敏反應性肝損傷兩類[23]。其中絕大多數anti-TB DILI為中毒性肝損傷。目前在臨床上，針對不同人群采取區別化預防治療，例如高齡患者、孕婦病毒感染等患者進行密切監控，如出現anti-TB DILI應立即停藥;由過敏反應導致的anti-TB DILI建議更換激素進行對癥治療，而對于大多數成人患者，多采用同時服用保肝藥物進行隨癥治療。但目前保肝藥物預防效果仍存在爭議，故尚需更確切的基礎研究以及臨床數據支持。

3.2 復方益肝靈膠囊預防結核藥物肝損傷的臨床療效

anti-TB DILI在所有使用抗結核藥的患者中發生率超過30%[24]，一旦發生則會中斷治療或更改治療方案，延緩疾病治療進程。保肝藥物的選擇與使用便成為保證抗結核治療的關鍵。臨床常規使用葡醛內酯片輔助治療anti-TB DILI，但因其特異性較差和胃腸不適等不良反應導致治療效果欠佳。

復方益肝靈膠囊是主要成分為五仁醇浸膏和水飛薊素的復合制劑。水飛薊素能夠維持細胞膜流動性，保護肝細胞膜功能，同時活化肝細胞微粒體酶活性，加速肝細胞代謝解毒的功能[25]。同時，五仁醇浸膏可滋補肝腎，清熱解毒，提高患者機體自身免疫力，現代藥理學研究表明，其具有顯著降低血清中ALT水平的作用，修復已受損的肝細胞。我們系統回顧了近15年中1 674例患者使用復方益肝靈膠囊治療anti-TB DILI的臨床病例，各納入文獻均表明復方益肝靈膠囊能夠顯著降低肝損傷率并能顯著降低患者血清中ALT、AST及TBIL水平。同時，所有納入文獻均未報道嚴重藥物不良反應發生，患者依從性較好，使用便捷。

參考文獻

[1]Falzon D，Schünemann HJ，Harausz E，et al.World Health Organization treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis，2016 update[J].Eur Respir J，2017，49（3）：1602308.

[2]賈忠，吳晶，馬建軍，等.一線抗結核藥物肝損害的研究現狀[J].中國防癆雜志，2013，35（6）：468-471.

[3]陳品儒，譚守勇.聯合不同種類保肝藥物對藥物性肝損傷發生率的影響[J].中華結核和呼吸雜志，2014，37（1）：58-59.

[4]詹文波，方宏才，張岱.復方益肝靈膠囊聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療結核病合并肝損傷的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（36）：54-55.

[5]劉淦斌，易來龍，楊平.復方益肝靈膠囊在預防抗結核藥物所致肝損害中的療效分析[J].臨床醫學工程，2017，24（5）：697-698.

[6]Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：the QUOROM statement.Quality of Reporting of Meta-analyses[J].Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[7]李萌，陳熹，續暢，等.益氣維血成方治療缺鐵性貧血臨床療效Meta分析[J].中國現代醫生，2018，56（7）：125-128.

[8]趙雪，許春明.復方益肝靈對抗結核藥物致肝損傷患者血清前白蛋白等指標的影響[J].中國藥業，2015，24（22）：59-60.

[9]陳熹，張柳婧，吳真，等.金匱腎氣丸治療糖尿病腎病療效Meta分析[J].吉林中醫藥，2019，39（2）：186-190.

[10]中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南[J].中國實用鄉村醫生雜志，2013，24（2）：70-74.

[11]蘇炳森.生化指標在肝病診斷中的應用價值[J].中國醫藥科學，2014，4（3）：120-122.

[12]續暢，吳汀溪，廖音，等.喜炎平注射液聯合干擾素治療小兒手足口病的臨床療效Meta分析[J].中國現代醫生，2017，55（2）：45-49.

[13]于星，王春飛.復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷48例臨床觀察[J].新中醫，2014，46（6）：73-75.

[14]劉淦斌，易來龍，楊平.復方益肝靈膠囊在預防抗結核藥物所致肝損害中的療效分析[J].臨床醫學工程，2017，24（5）：697-698.

[15]朱巖，朱文麗.復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物致肝損傷的療效觀察[J].長春中醫藥大學學報，2013，29（1）：43-45.

[16]王建云.中西醫結合療法預防抗結核藥所致肝損傷療效觀察[J].西部中醫藥，2017，30（4）：94-96.

[17]王竹紅.復方益肝靈預防抗結核藥物致肝損傷的臨床療效分析[J].臨床醫學研究與實踐，2016，1（24）：132-133.

[18]謝燁.復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物致肝損傷的療效觀察[J].湖南中醫雜志，2007，23（6）：13-14.

[19]陳星浩，寧小艷，呂紅.復方益肝靈膠囊預防抗結核藥對肝損害療效觀察[J].現代醫藥衛生，2006，22（12）：1771-1772.

[20]高欣.復方益肝靈膠囊預防抗結核藥物所致肝損傷160例臨床觀察[J].中醫藥導報，2013，19（9）：55-56.

[21]陳熹，鐘萌，董遠，等.三七通舒膠囊治療急性缺血性腦卒中的臨床療效Meta分析[J].中國現代醫生，2018，56（03）：116-119，123.

[22]肖和平，顧瑾.抗結核藥物性肝損傷的臨床特點[J].中國防癆雜志，2013，35（7）：485-487.

[23]楊松，嚴曉峰.抗結核藥物誘導的藥物超敏反應綜合征研究進展[J].結核病與肺部健康雜志，2017，6（3）：294-298.

[24]Huang YS.Recent progress in genetic variation and risk of antituberculosis drug-induced liver injury[J].J Chin Med Assoc，2014，77（4）：169-173.

[25]李青權，周強.水飛薊素藥理機制新進展及臨床價值再探討[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（2）：315-316.

（2019-08-04收稿 責任編輯：張雄杰）