急性草銨膦中毒一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅毅灃，張劍鋒

草銨膦除草劑的有效成分為鹽酸草銨膦，是目前唯一針對(duì)谷氨酰胺合成酶的除草劑，在農(nóng)業(yè)上使用已經(jīng)有約30年歷史。臨床上草銨膦中毒日趨增加，但目前尚無相關(guān)指南共識(shí)對(duì)該種疾病進(jìn)行闡述，臨床上亦無特異性解毒劑。目前多根據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行對(duì)癥支持治療以及經(jīng)驗(yàn)性用藥。本文就我科收治的一例典型案例進(jìn)行報(bào)道，并和目前國(guó)內(nèi)可查詢的案例報(bào)道相比較，總結(jié)如下：

1 臨床資料

患者覃某，女，61歲，身高160 cm，體重75 kg，因“服用草銨膦2 h余”于2020-08-29急診入院。既往有精神分裂癥病史，不規(guī)律服用阿普唑侖、舒必利治療。家屬代訴患者入院前因精神分裂癥發(fā)作服用草銨膦約150 mL，家屬提供的瓶子提示草銨膦有效成分20%，家屬呼120接入院。入院查體患者嗜睡，急診予洗胃、血液灌流治療。于血液灌流過程中患者神志由清醒逐漸昏睡，出現(xiàn)呼吸微弱轉(zhuǎn)入ICU插管使用呼吸機(jī)。轉(zhuǎn)入后血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White Blood Cell Count，WBC） 18.48×109/L，膽堿酯酶7146 U/L，白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）40.67 pg/mL， PRO-BNP 208.5 pg/mL，肌酐346 μmol/L, 胸片提示兩肺心膈未見異常。予禁食、補(bǔ)液，靜注氫化可的松，維生素C，口服藥用炭、利尿等對(duì)癥支持治療，未見神志恢復(fù)。住院次日患者出現(xiàn)四肢及顏面抽搐，意識(shí)障礙加重出現(xiàn)昏睡，予苯巴比妥、丙戊酸鈉對(duì)癥治療，加以丙氨酸谷氨酰胺、腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP）、葡萄糖等能量支持，患者抽搐次數(shù)減少，神志逐漸轉(zhuǎn)為嗜睡。住院第3日上午，患者行通過脫機(jī)程序，予停用呼吸機(jī)拔除氣管導(dǎo)管?；颊咭归g睡眠鼾音明顯，舌根后墜，過程中口鼻氣流停止≥10 s，指脈氧下降，血?dú)馓崾局囟鹊脱跹Y，遂經(jīng)鼻氣管插管使用呼吸機(jī)。住院第4日患者神志模糊，通過脫機(jī)程序，予停用呼吸機(jī)，留置氣管導(dǎo)管。住院第5日上午，患者神志轉(zhuǎn)清，應(yīng)答切題，握手有力，予拔除氣管導(dǎo)管，夜間患者睡眠過程中有鼾音，無明顯呼吸暫停。住院第6日轉(zhuǎn)出ICU到消化內(nèi)科進(jìn)一步治療。報(bào)毒物分析結(jié)果提示患者血液、尿液均無有機(jī)磷、百草枯（無草銨膦檢測(cè)項(xiàng)目）。出院一周后電話隨訪，家屬表示患者出現(xiàn)服用草銨膦前的近期記憶缺失、遺忘。

2 討 論

本病例主要說明草銨膦介導(dǎo)抑制谷氨酰胺生成影響中樞系統(tǒng)興奮性，可能引起患者意識(shí)障礙、呼吸衰竭，補(bǔ)充丙氨酸谷氨酰胺后患者意識(shí)好轉(zhuǎn)。目前國(guó)內(nèi)有詳細(xì)臨床癥狀報(bào)道的僅有兩例，排除了無法查閱以及無詳細(xì)臨床癥狀報(bào)道的相關(guān)研究[1-3]。本報(bào)道和該病例報(bào)道相比[4-5]，三例病例均出現(xiàn)了意識(shí)障礙與呼吸衰竭，如表1所示。表2則提示了三位研究者均使用了洗胃、血液灌流、激素、還原型谷胱甘肽、藥用炭等治療，三例患者均病愈。

表1 各報(bào)道的治療方案對(duì)比表

表2 各報(bào)道的治療方案對(duì)比

草銨膦是一種速效除草劑，并且是目前唯一針對(duì)谷氨酰胺合成酶的除草劑，它可以有效抑制生物體谷氨酰胺的生成[6]。谷氨酰胺是蛋白質(zhì)的天然成分，通常占氨基酸含量的7～8%，日常飲食即可獲得補(bǔ)充，腸外補(bǔ)充谷氨酰胺僅為途徑之一。谷氨酰胺是人體中最豐富，用途最廣泛的氨基酸，對(duì)于中間代謝、器官間氮交換以及pH穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[6]，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在分解代謝條件下對(duì)谷氨酰胺利用率與葡萄糖相當(dāng)或甚至更高，使得谷氨酰胺作為一種潛在的能量補(bǔ)充，如敗血癥，燒傷或營(yíng)養(yǎng)不良、高強(qiáng)度身體鍛煉、手術(shù)后、放療后和化療后[7-8]。盡管谷氨酰胺是非必需氨基酸，當(dāng)谷氨酰胺的消耗量超過其合成量時(shí)或合成不足時(shí)，它成為有條件的必需氨基酸[9]，故危重患者應(yīng)重視谷氨酰胺在的補(bǔ)充。

大多數(shù)氨基酸的腦脊液濃度比血漿低約6至10倍，但谷氨酰胺在腦脊液中含量接近血液中的含量[10]。谷氨酰胺也是血漿和腦脊髓液中最豐富的氨基酸，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性（L-谷氨酸）和抑制性（γ-氨基丁酸）神經(jīng)遞質(zhì)的主要前體[11]，在諸如舞蹈癥，腦局部缺血、癲癇、高血氨癥、肝性腦病等疾病的病理過程中腦脊液谷氨酰胺的水平也會(huì)發(fā)生變化[12-13]，因此，草銨膦可能通過影響患者腦脊液中L-谷氨酸、γ-氨基丁酸的原有水平導(dǎo)致意識(shí)改變。三例報(bào)道均提示患者在服用草銨膦出現(xiàn)意識(shí)障礙、四肢、顏面抽搐，最終出現(xiàn)呼吸衰竭。在補(bǔ)充谷氨酰胺后患者逐漸意識(shí)清醒，呼吸功能好轉(zhuǎn)，說明草銨膦可能降低了患者谷氨酰胺水平導(dǎo)致意識(shí)障礙，故應(yīng)當(dāng)重視該類患者體內(nèi)谷氨酰胺的水平并及時(shí)補(bǔ)充，也需要注意呼吸功能監(jiān)測(cè)，及時(shí)干預(yù)呼吸衰竭。

谷氨酰胺另一重要作用為抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)作用。在分解代謝情況下人體可產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致多種效應(yīng)，這些效應(yīng)最終通過激活經(jīng)典途徑（如NF-κB的途徑）促細(xì)胞凋亡。而在分解代謝的情況下，谷氨酰胺可調(diào)節(jié)由NF-κB介導(dǎo)炎癥途徑的表達(dá)[14-15]，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)和抗氧化特性。谷氨酰胺的缺乏可能引起細(xì)胞損傷，故臨床診療還應(yīng)考慮補(bǔ)充還原劑，如還原型谷胱甘肽，維生素C等。草銨膦對(duì)膽堿酯酶沒有影響，故臨床上還應(yīng)查膽堿酯酶以資鑒別。

該例患者為肥胖體型，BMI 29.30，平日夜間睡眠有明顯鼾音，拔管后夜間出現(xiàn)舌根后墜，出現(xiàn)低氧血癥重新氣管插管使用呼吸機(jī)，并在神志好轉(zhuǎn)后成功拔管，說明了肥胖人群舌底肥厚，拔管應(yīng)當(dāng)更注重神志的恢復(fù)。在臨床工作中，亦出現(xiàn)過農(nóng)藥含有其他非說明書成分如百草枯、有機(jī)磷農(nóng)藥等，在診治過程中應(yīng)當(dāng)行必要的鑒別措施如查膽堿酯酶、向尿液中混合碳酸氫鈉查看有無反應(yīng)。更重要的是施行毒物分析，或到正規(guī)廠家購(gòu)買農(nóng)藥。草銨膦中毒目前尚無臨床死亡病例報(bào)告。有研究[16]亦指出草銨膦中毒尚無遺傳毒性、免疫毒性、內(nèi)分泌干擾作用。目前補(bǔ)充谷氨酰胺的利弊目前還有所爭(zhēng)議，一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究[17]顯示，ICU患者補(bǔ)充谷氨酰胺是安全的，但不會(huì)改變患者的臨床結(jié)局。

3 結(jié) 論

本報(bào)道也存在不足之處，鑒于國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，亦無相關(guān)共識(shí)指南供參考，治療手段缺乏特異性。其中毒劑量亦影響臨床表現(xiàn)、治療方案。目前國(guó)內(nèi)有描述的報(bào)道均出現(xiàn)了意識(shí)障礙、呼吸衰竭。目前草銨膦雖無特效解毒劑，但目前預(yù)后良好。本報(bào)道表明草銨膦中毒需注意患者出現(xiàn)意識(shí)、呼吸改變，做好治療備案，避免出現(xiàn)嚴(yán)重臨床并發(fā)癥。未來的病例應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)血液以及腦脊液中谷氨酰胺的水平。