周聰慧， 楊 燕， 王傳池， 江麗杰， 張新淼， 趙福海， 張松峰， 陳智龍， 王昃睿， 胡鏡清△

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)， 南京 210023；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所， 北京 100700；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700；4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院， 北京 100091；5.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院， 福州 350004；6.黃石市中醫(yī)醫(yī)院， 湖北 黃石 435000；7.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院， 湖北 襄陽 441000)

最新流行病學(xué)調(diào)查研究表明，痰濕證在冠心病穩(wěn)定期患者中的比例高達(dá)75.1%[1]，因此提高冠心病痰濕證的臨床診斷水平具有重要意義。但既往冠心病痰證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)存在診斷條目缺乏權(quán)重、診斷閾值確定缺乏客觀依據(jù)等問題[2]。本團(tuán)隊(duì)前期建立了名稱規(guī)范、分層量化的《冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》(已于2017年發(fā)布中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，T/CACM 014-2017)[3]。為評(píng)價(jià)該標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，已開展了前瞻性診斷試驗(yàn)研究，并據(jù)此提出修訂診斷閾值建議。該研究已通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，批件號(hào)2019EC-KY-009。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用方便抽樣(convenient sampling)方法，選擇2019年11月至2020年8月來自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院、湖北省黃石市中醫(yī)醫(yī)院、襄陽市中醫(yī)醫(yī)院等單位的門診、住院冠心病穩(wěn)定期患者作為研究對(duì)象。

1.2 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)

冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)釆用國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及標(biāo)準(zhǔn)》[4，5]制定：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支冠脈血管狹窄≥50%，或冠狀動(dòng)脈CT血管造影(即冠脈CTA)證實(shí)，或既往有陳舊心梗病史，或心電圖有病理性Q波，或有心電圖負(fù)荷試驗(yàn)及放射性核素檢查支持。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡35～85歲；符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠心病穩(wěn)定期(參照《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》制定：臨床表現(xiàn)為隱匿型冠心病、穩(wěn)定型心絞痛或急性冠脈綜合征超過1個(gè)月病情穩(wěn)定者)[6，7]；簽署知情同意書并自愿參加本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

近1周內(nèi)有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)史的患者或活動(dòng)性結(jié)核病或風(fēng)濕免疫疾病患者；慢性阻塞性肺疾病急性加重期或肺心病或呼吸衰竭患者；合并腦血管病急性期和亞急性期患者；合并造血系統(tǒng)或惡性腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；臟器移植患者；嚴(yán)重的精神障礙患者(感知障礙、思維障礙)；語言表達(dá)困難或者理解能力較差者；孕婦、哺乳期婦女；研究者認(rèn)為存在不適合參加本研究的其他情況。

1.5 研究設(shè)計(jì)

1.5.1 待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為《冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。該標(biāo)準(zhǔn)中的診斷閾值經(jīng)核心工作組多輪討論確定為“≥6分”，具體研究方法見課題組前期發(fā)布的文獻(xiàn)[8]。

1.5.2 參考標(biāo)準(zhǔn) 由2名副高及以上臨床醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)分別進(jìn)行冠心病痰濕證辨證，以兩者共同辨證結(jié)論作為參考標(biāo)準(zhǔn)。兩者意見不一致時(shí)，由第3名副高及以上醫(yī)師同前2名醫(yī)師共同協(xié)商，以最終得出的診斷結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)[9，10]。

1.5.3 雙盲法臨床觀察 為盡可能避免對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果造成偏倚，本診斷性試驗(yàn)采用雙盲法比較待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參考標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均接受待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參考標(biāo)準(zhǔn)診斷，在試驗(yàn)結(jié)束前，所有研究者均不知待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果，研究對(duì)象亦不知研究者對(duì)自己的辨證結(jié)果。

1.5.4 數(shù)據(jù)管理 應(yīng)用EpiData3.1建立數(shù)據(jù)庫，采用雙人雙錄入進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。由2人獨(dú)立完成紙質(zhì)表數(shù)據(jù)的錄入，對(duì)2份數(shù)據(jù)庫進(jìn)行一致性核查，對(duì)核查報(bào)告不一致的結(jié)果值，翻閱原始紙質(zhì)表逐項(xiàng)核對(duì)并予以改正，以確保EpiData數(shù)據(jù)庫與原始紙質(zhì)表中的數(shù)據(jù)一致。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果構(gòu)建診斷性試驗(yàn)四格表(見表1)，分別計(jì)算診斷效能各項(xiàng)指標(biāo)，包括敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、診斷優(yōu)勢(shì)比等。同時(shí)，采用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，列出所有診斷界點(diǎn)的敏感度、特異度，根據(jù)約登指數(shù)(Youden index)的最大值判斷最佳診斷閾值。

表1 診斷性試驗(yàn)四格表

1.7 樣本量估計(jì)

按照估計(jì)總體率的樣本含量估算方法，分別計(jì)算痰濕證組樣本含量n1和非痰濕證組的樣本含量n2，δ為容許誤差。

公式[11]：

假設(shè)Sen=80%，Spe=90%，α=0.05，Zα=1.96(雙側(cè))，δ=0.10，計(jì)算所得痰濕證組應(yīng)有62例，非痰濕證組應(yīng)有35例，共計(jì)97例。考慮20%無應(yīng)答率，最終樣本量確定為116例。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

根據(jù)STARD 2015指南[12]推薦的流程圖制定研究流程。圖1示，本研究共招募到152例研究對(duì)象，因其中25例研究對(duì)象不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，2例研究對(duì)象未完成待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)全部診斷條目的評(píng)價(jià)予以排除，最終納入合格研究對(duì)象125例。125例合格研究對(duì)象中，男性78例，女性47例，平均年齡(66.50±9.34)歲，其中最小42歲，最大85歲，平均BMI為(24.75±2.91)kg/m2。冠心病病程平均(3.35±5.38)年，其中最短1年，最長(zhǎng)32年。冠脈無支架置入的冠心病患者有46例(36.8%)，曾行支架置入的患者有79例(63.2%)，其中支架置入數(shù)量為1個(gè)的有41例，2個(gè)支架有23例，3個(gè)及以上有15例。NYHA心功能分級(jí)情況為，心功能I級(jí)患者70例(56%)，心功能Ⅱ級(jí)患者42例(33.6%)，心功能Ⅲ級(jí)患者11例(8.8%)，心功能IVa級(jí)患者2例(1.6%)，無心功能IVb級(jí)患者入組。平均每例研究對(duì)象實(shí)施待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和參考標(biāo)準(zhǔn)的間隔時(shí)間為123.05 min，間隔時(shí)間內(nèi)研究對(duì)象均未發(fā)生不良事件。

注：1.由2名副高及以上醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)分別進(jìn)行冠心病痰濕證辨證，以兩者共同辨證結(jié)論作為參考標(biāo)準(zhǔn)。意見不一致時(shí)，由第3名副高及以上醫(yī)師同前2名醫(yī)師共同協(xié)商，以最終得出的診斷結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn); 2.STARD 2015指南推薦的流程圖中待評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)診斷后包括陰性、陽性、不確定3種結(jié)果，本研究評(píng)價(jià)的冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)采用指標(biāo)累計(jì)賦分的方式，診斷結(jié)果明確，不存在“診斷結(jié)果不確定”的情況

2.2 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷效能評(píng)價(jià)

冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)125例研究對(duì)象的診斷結(jié)果為“痰濕證”組76例，“非痰濕證”組49例。參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果為“痰濕證”組100例，“非痰濕證”組25例。表2示，分析診斷四格表得出，該標(biāo)準(zhǔn)目前診斷效能為敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為67%、64%和66.4%，陽性、陰性預(yù)測(cè)值分別為88.16%和32.65%，陽性、陰性似然比分別為1.86和0.52，診斷優(yōu)勢(shì)比為3.61，約登指數(shù)為0.31。

表2 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)與參考標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果比較(例)

2.3 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)閾值修訂

圖2表3示，利用診斷試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制ROC曲線，結(jié)果表明，曲線下面積(AUC值)為0.835，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為(0.724～0.946，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算所有診斷界點(diǎn)的敏感度、特異度，可知約登指數(shù)最大值為0.62，與其相對(duì)應(yīng)的診斷界點(diǎn)為4.5分。表4示，由于標(biāo)準(zhǔn)的診斷條目權(quán)重及累計(jì)賦分為整數(shù)，綜合比較前后約登指數(shù)(診斷閾值取4分時(shí)，約登指數(shù)為0.58；診斷閾值取5分時(shí)，約登指數(shù)為0.62)后，將冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷閾值修訂為“≥5分”。修訂診斷閾值后，冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)125例研究對(duì)象的診斷結(jié)果為“痰濕證”組97例，“非痰濕證”組28例，參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果不變。表5示，分析診斷四格表得到修訂閾值后該標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能，具體為敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為90%、72%和86.4%，陽性、陰性預(yù)測(cè)值分別為92.78%和64.29%，陽性、陰性似然比分別為3.21和0.14，診斷優(yōu)勢(shì)比為23.14，約登指數(shù)為0.62。

圖2 痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)受試者工作特征曲線(Receiver Operator Characteristic Curve，ROC曲線)

表3 痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)受試者工作特征曲線下面積(Area Under Curve，AUC)

表4 痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)在不同診斷界點(diǎn)的敏感度、特異度及約登指數(shù)

表5 修訂診斷閾值后痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)與參考標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果比較(例)

2.4 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂前后診斷效能比較

表6示，修訂閾值后該標(biāo)準(zhǔn)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度均較修訂前明顯提高。

表6 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂前后診斷效能比較

2.5 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(修訂)

表7示，經(jīng)過診斷試驗(yàn)，對(duì)冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷閾值進(jìn)行修訂。

表7 冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(修訂)

3 討論

本研究通過診斷性試驗(yàn)調(diào)整冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷閾值，反映出更好的診斷效能。冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)前期的診斷閾值通過多輪核心專家組的反復(fù)討論確定，在此基礎(chǔ)上通過開展基于冠心病穩(wěn)定期患者的診斷試驗(yàn)研究對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)ROC曲線下面積為0.835(95%CI為0.724～0.946，P<0.01)，表示冠心病痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該證的診斷有較好的價(jià)值和準(zhǔn)確性；診斷閾值修訂前，該標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為67%、64%和66.4%，根據(jù)約登指數(shù)(0.62)對(duì)應(yīng)的最佳診斷界點(diǎn)修訂閾值為“≥5分”后，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別達(dá)到90%、72%和86.4%，較之前得到明顯提升，表現(xiàn)出較高的診斷效能；閾值修訂后該標(biāo)準(zhǔn)的陽性預(yù)測(cè)值為92.78%，證明該標(biāo)準(zhǔn)具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，診斷優(yōu)勢(shì)比為23.14，說明該診斷試驗(yàn)的判別效果較好。

本研究評(píng)價(jià)的冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)既往冠心病痰證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的以下問題做出了改進(jìn)：一是臨床上對(duì)證診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)和驗(yàn)證的研究較少[13]且不夠深入，導(dǎo)致目前證診斷標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性、公認(rèn)度較低。本研究為嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的診斷試驗(yàn)研究，采用經(jīng)驗(yàn)豐富的兩名中醫(yī)專家的一致診斷結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)，在當(dāng)前中醫(yī)證研究領(lǐng)域受到廣泛認(rèn)可[14，15]，并采用ROC曲線分析證明了標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值，給出了足夠論證強(qiáng)度的證據(jù)，使中醫(yī)臨床工作者認(rèn)識(shí)了新建立的冠心病痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)的真實(shí)性和可靠性；二是既往標(biāo)準(zhǔn)的形式主要采用定性描述方式，將簡(jiǎn)單羅列的癥狀或體征作為標(biāo)準(zhǔn)[16-27]，主要依據(jù)醫(yī)生的個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行辨證與診斷，缺乏癥狀體征等條目的權(quán)重和閾值，存在較大的診斷主觀性[28]，因此標(biāo)準(zhǔn)的推廣應(yīng)用難度較高。而近10余年來逐漸興起的證診斷標(biāo)準(zhǔn)量化研究[29，30]，使標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性隨之有所提高。本標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)研制規(guī)范與方法明確的診斷條目權(quán)重，實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)的量化分層，并通過診斷性試驗(yàn)進(jìn)一步修訂了診斷閾值。

本研究通過冠心病痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)與修訂研究，增強(qiáng)了臨床診斷冠心病痰濕證的可操作性及可重復(fù)性，為臨床冠心病辨證提供指導(dǎo)和輔助工具的同時(shí)，也為中醫(yī)證診斷標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)研究提供了示范。證診斷標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)驗(yàn)證是推廣應(yīng)用的前提[31]，開展診斷性試驗(yàn)是當(dāng)前中醫(yī)證診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷效能評(píng)價(jià)的最佳選擇，唯有及時(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)與修訂，不斷在臨床應(yīng)用中迭代升級(jí)，才能避免標(biāo)準(zhǔn)束之高閣。

同時(shí)本研究也有其自身的局限性，包括方便抽樣法可能導(dǎo)致的選擇偏倚，涉及的研究對(duì)象皆為冠心病穩(wěn)定期患者，暫未納入冠心病其他階段患者，如急性冠脈綜合征、冠心病心力衰竭等，研究結(jié)果的外推性有待提高，未來還將完善方法學(xué)并擴(kuò)大研究對(duì)象納入范圍及樣本量，繼續(xù)開展冠心病痰濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)工作，進(jìn)一步完善并優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)。