垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生與恢復(fù)時(shí)間的影響因素分析

李仁濤，戚其超，王茂波，倪石磊

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250012；2 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科；3 山東大學(xué)附屬山東省婦幼保健院放射科

動(dòng)眼神經(jīng)麻痹病因眾多，顱內(nèi)腫瘤壓迫動(dòng)眼神經(jīng)是導(dǎo)致其麻痹的重要原因，主要臨床表現(xiàn)包括完全或部分上瞼下垂、復(fù)視、患側(cè)瞳孔擴(kuò)張伴或不伴對(duì)光反射消失。垂體腺瘤是臨床常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤之一，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%～15%［1-4］。垂體腺瘤向鞍外生長(zhǎng)會(huì)引起相關(guān)顱神經(jīng)麻痹，最常見(jiàn)的是壓迫視交叉引起的視力障礙，其中伴有眼癱的患者占5%～17%，約50%的患者會(huì)出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹［5-6］。目前，與垂體腺瘤相關(guān)的動(dòng)眼神經(jīng)麻痹報(bào)道較少，關(guān)于垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的相關(guān)因素尚未完全明確，影響動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)的因素也需要進(jìn)一步研究。本研究分析了垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生與恢復(fù)時(shí)間的影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2011年6月—2019年3月收治的伴有動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的垂體腺瘤患者20 例，記為觀察組，同期選取不伴有動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的垂體腺瘤患者15例，記為對(duì)照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查確診為垂體腺瘤；②經(jīng)眼科檢查（包括視力、復(fù)視情況、眼瞼位置、瞼裂大小、上瞼提肌功能、眼瞼閉合情況、眼位、眼球運(yùn)動(dòng)、裂隙燈檢查如瞳孔大小及對(duì)光反射情況、眼底照相視野等）診斷為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。觀察組排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他顱內(nèi)病變或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②存在或既往存在斜視、青光眼、眼底病、視神經(jīng)病等眼病病史；③由腦血管梗死或出血性疾病、糖尿病、顱內(nèi)炎癥、外傷、先天性等其他原因引起的動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。

1.2 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的影響因素分析 收集兩組患者性別、年齡、并發(fā)癥（并發(fā)頭疼、并發(fā)視力改變、并發(fā)視野改變、并發(fā)卒中）、腫瘤是否有分泌功能、腫瘤侵襲程度（采用Hardy-Wilson 和Knosp 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7-8］）、腫瘤是否同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)［9］、腫瘤最大直徑等臨床資料，單因素分析垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的可能影響因素。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，采用多因素Logistic 回歸分析法分析垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

1.3 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的影響因素分析 觀察組患者均接受3 個(gè)月以上的隨訪，隨訪期間，患者無(wú)上瞼下垂、瞳孔居中且無(wú)復(fù)視、瞳孔大小和對(duì)光反射正常，判定患者為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹完全恢復(fù)［10］。收集觀察組患者性別、年齡、并發(fā)卒中、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹程度、入院前動(dòng)眼神經(jīng)麻痹時(shí)間、是否接受手術(shù)、腫瘤侵襲程度（采用Hardy-Wilson 和Knosp 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）、腫瘤是否同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、腫瘤最大直徑等臨床資料并進(jìn)行賦值，其中性別（女性=0，男性=1）、年齡（≤60 歲=0，>60 歲=1）、并發(fā)卒中（否=0，是=1）、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹程度（部分麻痹=0，完全麻痹=1）、入院前動(dòng)眼神經(jīng)麻痹時(shí)間（≤90d=0，>90 d=1）、是否接受手術(shù)（否=0，是=1）、Knosp分 級(jí)（0～2 級(jí)=0，3～4 級(jí)=1）、Hardy-Wilson 分 級(jí)（0～2 級(jí)=0，3～4 級(jí)=1）、腫瘤同是否時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)（否=0，是=1）、腫瘤最大直徑（≤2.8 cm=0，>2.8 cm =1），采用單因素和多因素COX 回歸分析法分析垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，比較用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的影響因素 觀察組20 例患者中，男12 例、女8 例，年齡（55.45±2.687）歲，并發(fā)頭疼9例、并發(fā)視力改變12例、并發(fā)視野改變13例、并發(fā)卒中13例，腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)12例，腫瘤有分泌功能1例、腫瘤無(wú)分泌功能19 例，Hardy-Wilson 分級(jí)0～2 級(jí)15例、3～4 級(jí)5 例，Knosp 分級(jí)0～2 級(jí)8 例、3～4 級(jí)12例，腫瘤最大直徑（2.64±0.20）cm；對(duì)照組15 例患者中，男6 例、女9 例，年齡（46.73 ± 3.64）歲，并發(fā)頭疼7例、并發(fā)視力改變7例、并發(fā)視野改變7例、并發(fā)卒中3 例，腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)2例，腫瘤有分泌功能7例、腫瘤無(wú)分泌功能8例，Har?dy-Wilson 分級(jí)0～2 級(jí)13 例、3～4 級(jí)2 例，Knosp 分級(jí)0～2 級(jí)13 例、3～4 級(jí)2 例，腫瘤最大直徑（2.55±0.28）cm；其中觀察組并發(fā)卒中、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、腫瘤無(wú)分泌功能、Knosp 分級(jí)3～4級(jí)等資料與對(duì)照組相比，P均<0.05。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，并發(fā)卒中（OR=5.844，95%CI=0.892～38.297，P=0.065 7）、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)（OR=5.617，95%CI=0.819～38.521，P=0.079 0）、腫瘤無(wú)分泌功能（OR=14.234，95%CI=0.940～215.594，P=0.0555）、Knosp 分 級(jí)3～4 級(jí)（OR=5.617，95%CI=0.819～38.521，P=0.0790）均不是垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的獨(dú)立影響因素。

2.2 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的影響因素 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的單因素COX 分析結(jié)果見(jiàn)表1。由表1 可知，男性、年齡>60 歲、完全麻痹、入院前動(dòng)眼神經(jīng)麻痹時(shí)間>90 d、Knosp 分級(jí)3～4 級(jí)、Hardy-Wilson 分級(jí)3～4 級(jí)、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)的垂體腺瘤患者動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，并發(fā)卒中、接受手術(shù)、腫瘤最大直徑>2.8 cm 的垂體腺瘤患者動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間相對(duì)縮短，其中年齡>60 歲（HR=0.202，95%CI=0.063～0.645，P<0.01）可能是垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的危險(xiǎn)因素。

表1 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的單因素COX分析結(jié)果

垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的多因素COX分析結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，性別、年齡、并發(fā)卒中、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹程度、入院前動(dòng)眼神經(jīng)麻痹時(shí)間、是否接受手術(shù)、腫瘤侵襲程度、腫瘤是否同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、腫瘤最大直徑等，均不是垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的獨(dú)立影響因素（P均>0.05）。

表2 垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的多因素COX分析結(jié)果

3 討論

動(dòng)眼神經(jīng)核復(fù)合體位于中腦導(dǎo)水管腹側(cè)，被導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)分隔，其發(fā)出的動(dòng)眼神經(jīng)在小腦上動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈之間穿過(guò)，向前靠近顳葉鉤回的內(nèi)側(cè)，進(jìn)入海綿竇外側(cè)壁。在眶上裂，動(dòng)眼神經(jīng)分成上下兩支，其中上支支配上直肌和上瞼提肌，下支支配內(nèi)直肌和下直肌、下斜肌。動(dòng)眼神經(jīng)走行過(guò)程中任何部位受到原發(fā)性或繼發(fā)性損傷均可出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。動(dòng)眼神經(jīng)麻痹通常發(fā)生在腫瘤向海綿竇進(jìn)展的晚期，鞍區(qū)腫塊的突然或迅速擴(kuò)張，壓迫動(dòng)眼神經(jīng)，常見(jiàn)于垂體瘤合并卒中患者。臨床上與垂體腺瘤相關(guān)的動(dòng)眼神經(jīng)麻痹罕見(jiàn)，關(guān)于其發(fā)生及預(yù)后的相關(guān)研究較少，其發(fā)生及恢復(fù)時(shí)間影響因素說(shuō)法不一。SAUL 等［11］認(rèn)為，原發(fā)性神經(jīng)壓迫和動(dòng)眼神經(jīng)缺血可能是動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的主要原因。KIM等［12］認(rèn)為，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹出現(xiàn)的原因包括腫瘤直接壓迫神經(jīng)、腫瘤擴(kuò)張對(duì)海綿竇壁的壓力傳遞，腫瘤出血引起的水腫性擴(kuò)張、腫瘤缺血梗死和腫瘤直接浸潤(rùn)是導(dǎo)致動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的常見(jiàn)病因。據(jù)SAUL 等［11］報(bào)道，5例垂體瘤引起動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的患者中，4 例患者的神經(jīng)麻痹在1～3 個(gè)月內(nèi)自行消退，但影響其恢復(fù)的因素未提及。本研究將以往報(bào)道和臨床觀察中可能影響垂體腺瘤患者動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生和恢復(fù)時(shí)間的相關(guān)因素聯(lián)系起來(lái)，深入探究各個(gè)因素與垂體腺瘤相關(guān)性動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生和恢復(fù)時(shí)間之間的關(guān)系。

在垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的影響因素中，本研究結(jié)果顯示垂體腺瘤并發(fā)卒中、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、腫瘤無(wú)分泌功能、Knosp 分級(jí)3～4 級(jí)均為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的可能影響因素，但非獨(dú)立影響因素。垂體腺瘤合并卒中患者可能出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，或許與垂體腺瘤卒中導(dǎo)致微血管損傷進(jìn)而導(dǎo)致缺血有關(guān)。患者垂體腺瘤侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)可能出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，或許與腫瘤壓迫其內(nèi)走行的動(dòng)眼神經(jīng)有關(guān)。腫瘤是否具有分泌功能可能是影響動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的重要因素，可能與無(wú)分泌功能腫瘤的生長(zhǎng)方式和進(jìn)程有關(guān)，無(wú)分泌功能的垂體腺瘤往往癥狀出現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)腫瘤體積往往較大。Knosp分級(jí)是臨床判斷垂體腺瘤侵襲海綿竇的常用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，患側(cè)Knosp分級(jí)3～4級(jí)顯示腫瘤的侵襲海綿竇范圍較大，且侵襲性強(qiáng)的腫瘤更易壓迫浸潤(rùn)海綿竇，進(jìn)而影響動(dòng)眼神經(jīng)的功能，故此類(lèi)患者可能會(huì)出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。本研究對(duì)垂體腺瘤伴動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的影響因素分析進(jìn)一步提示，垂體腺瘤卒中后的出血水腫、缺血梗死、腫瘤的直接壓迫及浸潤(rùn)與動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生和發(fā)展可能存在密切關(guān)系，但是否為獨(dú)立影響因素有待進(jìn)一步證實(shí)。

在垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的影響因素研究中，單因素COX 分析顯示，年齡可能是動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的影響因素；然而，由于受垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)病率低、病例數(shù)較少的原因，其他一些臨床推斷可能的影響因素，如卒中、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹程度、入院前麻痹時(shí)間、患者是否接受手術(shù)等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待后續(xù)進(jìn)一步研究證實(shí)。把單因素COX 分析中的所有因素再納入多因素COX 分析，提示所有因素均不是動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間的獨(dú)立影響因素。然而，單因素及多因素COX 分析結(jié)果均提示年齡>60 歲、完全麻痹、入院前麻痹時(shí)間>90 d、Knosp 分級(jí)3～4 級(jí)、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)的患者恢復(fù)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，可能與治療前高齡患者恢復(fù)能力差、麻痹程度深、麻痹時(shí)間長(zhǎng)、動(dòng)眼神經(jīng)壓迫重、腫瘤侵犯動(dòng)眼神經(jīng)走形部位造成原發(fā)損傷有關(guān)，而接受手術(shù)、腫瘤最大直徑>2.8 cm 的垂體腺瘤患者動(dòng)眼神經(jīng)麻痹恢復(fù)時(shí)間相對(duì)縮短，可能與腫瘤體積較大的患者及時(shí)接受手術(shù)治療，早期解除壓迫有關(guān)；但以上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本數(shù)量較少、缺乏多中心實(shí)驗(yàn)、病例分布不均等有關(guān)。因此我們建議，對(duì)于并發(fā)卒中、同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、內(nèi)分泌類(lèi)型為無(wú)功能腺瘤、以及高Knosp 分級(jí)的垂體腺瘤患者，應(yīng)警惕動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的發(fā)生；對(duì)于垂體腺瘤相關(guān)性動(dòng)眼神經(jīng)麻痹患者，60 歲以上者恢復(fù)可能較慢，需向患者講明。此外，垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹患者宜盡早治療，緩解腫瘤的局部壓迫和繼發(fā)水腫，可促進(jìn)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的恢復(fù)。

綜上所述，垂體腺瘤合并卒中、腫瘤同時(shí)侵犯海綿竇上區(qū)和外側(cè)區(qū)、腫瘤無(wú)分泌功能和患側(cè)Knosp分級(jí)3～4 級(jí)可能是垂體瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)生的影響因素，而并非獨(dú)立影響因素；垂體腺瘤伴動(dòng)眼神經(jīng)麻痹患者中，發(fā)病年齡可能影響動(dòng)眼神經(jīng)麻痹的恢復(fù)時(shí)間，年齡>60 歲患者恢復(fù)較慢，但發(fā)病年齡亦非垂體腺瘤相關(guān)性眼神經(jīng)麻痹的恢復(fù)時(shí)間的獨(dú)立影響因素。此外，由于垂體腺瘤相關(guān)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹發(fā)病率很低，納入研究的樣本量較少，臨床推斷的某些影響因素沒(méi)有得到充分印證，鑒于以上不足，我們后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，量化相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，深入全面地完善研究方法，探尋更準(zhǔn)確的影響因素。