基于rs-fMRI 的雙相Ⅱ型障礙抑郁患者大腦分數低頻振幅、功能連接變化觀察及病理機制探討

袁繼香，李雪華，劉可智，黃朝華，向波，張濤

1 西南醫科大學附屬醫院精神科，四川瀘州637000；2 川北醫學院精神衛生學院

雙相情感障礙（BP）又稱雙相障礙，是一種慢性情緒障礙，其患病率、復發率、自殺率均較高［1］。由于雙相障礙患者抑郁發作持續時間長，發作次數多，雙相障礙抑郁患者在最初多被誤診為單相抑郁癥［2］。雙相Ⅰ型障礙、雙相Ⅱ型障礙是雙相障礙中最重要的兩種臨床亞型，雙相Ⅰ型障礙病程中有至少一次符合躁狂發作，排除藥物、其他疾病或物質使用等，其診斷可以不需要抑郁發作；雙相Ⅱ型障礙既有抑郁發作，又有輕躁狂發作，而從未有過躁狂發作［3］。由于雙相障礙臨床表現復雜，輕躁狂癥狀易被忽略，相比之下，雙相Ⅱ型障礙比雙相Ⅰ型障礙更容易被誤診或漏診。目前關于靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）的許多研究顯示，靜息態下雙相障礙患者存在多個局部腦區活動和連接上的異常，主要集中于杏仁核、內側前額葉皮質、頂葉皮質、背內側丘腦、扣帶回前部、扣帶回后部和其他與默認網絡相關的中央-旁回邊緣區域［4］。ZOU 等［5］對rs-fMRI 中的低頻振幅指標進行改進后，提出了分數低頻振幅（fALFF）的概念，可以較低頻振幅更好地反映低頻段腦自發性神經元活動。rs-fMRI 中的功能連接（FC）值能反映特定腦區間活動的相關性，目前研究比較多的是FC 或者局部腦區活動，方法較為單一，且研究結果一致性也較差。本研究通過觀察基于rs-fMRI 的雙相Ⅱ型情感障礙抑郁患者大腦fALFF、FC 變化情況，從局部與全腦相關的角度探究雙相Ⅱ型障礙抑郁患者腦影像學特征性改變，及其與臨床癥狀、認知功能之間的相關性，探討其病理機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月-2019年9月西南醫科大學附屬醫院精神科收治的雙相Ⅱ型障礙抑郁患者20 例，記為患者組，其中男8 例、女12 例，年齡（20.15 ± 3.41）歲，受教育年限（11.07 ± 2.23）年。對患者組采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、楊氏躁狂量表（YRMS）、Beck自殺意念量表（BSI）評估臨床癥狀，其中HAMD17（19.25 ± 6.66）分、HAMA（18.60 ± 10.69）分、YMRS（3.20 ± 0.95）分、BSI［15（29.75）］分。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（DSM-Ⅳ）雙相Ⅱ型障礙的診斷標準，最近為抑郁發作；②HAMD17評分>7分；③YMRS評分≤5分；④小學以上文化水平；⑤年齡15～35 歲；⑥右利手。排除標準：①腦器質性疾病或嚴重軀體疾病史或顱腦外傷史；②酒精或其它精神活性物質依賴或濫用；③精神發育遲滯；④孕期及哺乳期婦女；⑤存在MRI檢查禁忌；⑥MRI 檢查有腦結構異常或頭動平移>3 mm 與旋轉移動>3°者。同時選取無神經精神系統疾病和精神疾病家族史的志愿者24 例，記為對照組，其中男10 例、女14 例，年齡（19.25 ± 1.57）歲，受教育年限（12.04±1.57）年。兩組年齡、性別、受教育年限等基本資料具有可比性（P均>0.05）。本研究經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署了相關知情同意書。

1.2 兩組認知功能評估 由經過專業培訓的精神科專業人員在MRI 掃描前對兩組受試者采用可重復的成套神經狀態測驗量表（RBANS）評估認知功能，包括RBANS 總體評分及即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶等5 個認知領域因子。

1.3 MRI 圖像采集 采用Philips 3.0T MRI 掃描儀進行MRI 圖像采集。在掃描前，受試者帶上耳塞，要求其在掃描時保持頭部固定、閉眼、放松身體、盡量不作主動思考。本研究對受試者頭顱結構先進行高分辨率T1 加權圖像（3DT1）數據采集，觀察顱腦解剖結構未見異常者，再進行rs-fMRI掃描。具體掃描參數為：①3DT1：重復時間=8.4 ms，回波時間=3.8 ms，翻轉角=12°，層厚=1 mm，單次激發，視野=25.6 cm×25.6 cm，矩陣=256×256，體素大小=1×1×1 mm3。②rs-fMRI 掃描：采用平面梯度回波（EPI）序列，重復時間=2 000 ms，回波時間=30 ms，翻轉角=90°，層厚=4 mm，視野=22 cm×22 cm×15 cm，矩陣=64×64，體素大小=3.75×3.75×5 mm3。每個時間點采集38幅軸位圖像，共采集270個時間點。

1.4 兩組fALFF 值差異腦區的篩選 利用MALT?AB R2017a 平臺運行DPABI4.3 和SPM12 軟件對數據進行預處理。為保證信號的穩定性，刪除前10個時間點，然后進行時間點校正、頭動校正，數據分析中去除頭動>3 mm 或3°的數據。采用受試者的T1 結構像聯合分割配準，采用3 mm×3 mm×3 mm 的分辨率將功能像標準化到蒙特利爾神經學研究所（MNI）空間，以高斯核為6 mm 進行空間平滑，然后去基線漂移，以0.01～0.08 Hz 進行濾波處理。使用DPARSFA4.5 軟件逐體素對全腦信號強度的時間序列進行傅立葉變換后得到功率譜，再對其進行開方得到ALFF，然后相加得到整個頻段的總振幅。選擇0.01～0.08 Hz 的帶通濾波計算低頻段的總振幅，除以整個頻段的總振幅得到fALFF，再除以全腦所有體素的平均fALFF 即得到標準化的fALFF值。使用DPABI4.3 軟件對兩組的fALFF 值進行雙樣本t檢驗，采用高斯隨機場校正（GRF）的方法進行多重比較校正（設定體素水平P值<0.01，cluster水平P值<0.05，雙側檢驗），得到校正后的差異腦區。

1.5 患者組差異腦區fALFF 值與臨床癥狀量表評分、認知功能量表評分的相關性分析 將差異腦區作為一個mask，使用DPABI4.3軟件extractor模塊提取患者組差異腦區的fALFF值，然后在控制性別、年齡、受教育年限后，將患者組差異腦區的fALFF值與臨床癥狀量表評分（包括HAMD17量表評分、HAMA量表評分、YMRS 量表評分、BSI 量表評分）、認知功能量表評分進行偏相關分析。

1.6 兩組fALFF 值差異腦區與全腦其他體素間的功能連接分析 采用種子相關分析法。以兩組差異腦區分別作為感興趣區域（ROI），然后將全腦每個體素的時間序列與ROI 進行皮爾遜相關分析，得到相關系數（r值），即為ROI 與全腦其他體素間的FC，然后進行Fisher-z變換得到z值，即為功能連接強度值（FC 值）。使用DPABI4.3 軟件對兩組的FC 值進行雙樣本t檢驗，采用GRF 校正的方法進行多重比較校正（設定體素水平P值<0.01，cluster 水平P值<0.05，雙側檢驗），得到校正后差異功能連接。

1.7 患者組fALFF 值差異腦區FC 值與患者臨床癥狀量表評分、認知功能量表評分的相關性分析 將差異腦區作為一個mask，使用DPABI4.3 軟件ex?tractor 模塊提取患者組差異腦區的FC 值。然后在控制性別、年齡、受教育年限后，將患者組差異腦區的FC值與臨床癥狀量表評分、認知功能量表評分進行偏相關分析。

1.8 統計學方法 采用SPSS18.0 統計軟件。計量資料呈正態分布時以±s表示，比較用獨立樣本t檢驗；計量資料呈非正態分布時以中位數（四分位數間距）表示，比較用秩和檢驗。計數資料比較用χ2檢驗。相關性分析用偏相關分析法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組認知功能比較 兩組認知功能比較見表1。由表1 可知，患者組RBANS 總體評分及即刻記憶、注意力、延遲記憶等3個認知領域因子評分較對照組均降低（P均<0.05）。

表1 兩組認知功能比較見表（分，-±s）

表1 兩組認知功能比較見表（分，-±s）

注：與對照組相比，*P<0.05。

組別患者組對照組n 20 24 RBANS 202.10±18.19*240.17±11.59即刻記憶35.95±6.53*45.71±5.58視覺廣度34.95±3.69 35.83±3.14言語功能28.95±4.82 30.46±3.71注意力57.55±9.01*74.04±4.71延遲記憶44.70±5.52*54.13±5.36

2.2 兩組fALFF 值差異腦區的篩選結果 與對照組相比，患者組fALFF 值顯著增高的腦區為右側小腦腳2 區、右側額內側回、左側胼胝體（P均<0.05），患者組fALFF 值顯著降低的腦區為右側梭狀回（P<0.05）。

2.3 患者組差異腦區fALFF 值與患者臨床癥狀、認知功能量表評分的相關性分析結果 相關性分析結果顯示，患者組右側小腦腳2 區的fALFF 值與視覺廣度得分呈正相關關系（r=0.514，P=0.035），與RBANS 其他因子得分、HAMD17量表評分、HAMA 量表評分、YMRS 量表評分、BSI 量表評分無關（P均>0.05）。

2.4 兩組fALFF 值差異腦區與全腦其他體素間的功能連接比較 與對照組相比，患者組FC值顯著降低的連接為右側梭狀回與右側枕葉舌回、右側梭狀回與右側顳上回、右側梭狀回與左側中央旁小葉（P均<0.05）。

2.5 患者組fALFF 值差異腦區FC 值與患者臨床癥狀、認知功能量表評分的相關性分析結果 相關性分析結果顯示，患者組右側梭狀回與右側枕葉舌回的FC 值與注意力評分呈正相關（r=0.515，P=0.034），與RBANS 其他因子得分、HAMD17量表評分、HAMA 量表評分、YMRS 量表評分、BSI量表評分無關（P均>0.05）。右側梭狀回與右側顳上回的FC值與HAMD、HAMA 得分呈正相關（r分別為0.586、0.538，P均<0.05），與YMRS 量表評分、BSI 量表評分、RBANS量表評分無關（P均>0.05）。

3 討論

本研究結果顯示，患者組認知功能總體評分，以及在即刻記憶、注意力、延遲記憶三個認知領域評分均較對照組降低；患者組右側小腦腳2區、右側額內側回、左側胼胝體fALFF 值均高于對照組，而右側梭狀回的fALFF 值低于對照組；同時患者組右側小腦腳2 區的fALFF 值與視覺廣度得分呈正相關。患者組右側梭狀回與右側枕葉舌回、右側顳上回、左側中央旁小葉FC均較對照組減弱；且患者組右側梭狀回和右側枕葉舌回FC值與注意力得分呈正相關，患者組右側梭狀回和右側顳上回FC 值與HAMD、HAMA得分呈正相關。

研究［6-7］表明，雙相障礙存在認知功能的廣泛損害，并且在情緒癥狀緩解期間也持續存在［8］。相比單相抑郁，雙相障礙抑郁患者的認知功能損害更為廣泛［9］。本研究也有一致的發現，且雙相Ⅱ型障礙抑郁患者在即刻記憶、注意力、延遲記憶三個認知領域損害尤為明顯。因此，改善認知功能可能是未來治療雙相抑郁障礙的一個重要干預目標。

YU 等發現，雙相障礙抑郁患者在雙側舌回、左側小腦后葉fALFF值較對照組低，而右側額下回、左側額上回、左側島葉、雙側顳中回fALFF值較對照組升高［10］。QIU 等發現，雙相障礙抑郁患者左側頂下小葉、舌回、舌前葉fALFF 值較對照組明顯降低［11］。WANG 等發現，雙相障礙抑郁患者fALFF 值顯著增加的區域集中在雙側額上回，顯著降低的區域是右側舌回［12］。YANG 等研究發現，雙相障礙患者舌回、眶額皮質、背側前額葉皮質及扣帶回皮質fALFF 值較對照組明顯降低［13］。既往研究發現，雙相障礙抑郁患者fALFF 改變多在邊緣系統、額葉、枕葉、小腦等區域。與既往研究較一致，本研究發現，雙相Ⅱ型障礙抑郁患者存在右側小腦腳2區、右側額內側回、左側胼胝體和右側梭狀回自發神經活動異常，這可能是雙相Ⅱ型障礙抑郁患者情緒調節受損的病理機制之一。小腦與前額葉皮質、邊緣皮質存在廣泛聯系，不僅參與運動的執行和計劃，還參與一些認知行為調節［14-15］。在處理記憶力、注意力有關任務時，小腦表現為激活，提示小腦可能與某些高級認知功能有關［16］。本研究也發現，雙相Ⅱ型障礙抑郁患者右側小腦自發性活動與視覺廣度得分呈正相關。

梭形回和舌回是視覺識別網絡的重要腦區。有研究發現，雙相障礙組在梭狀回和舌回中基于體素鏡像同倫連接值（VMHC）較對照組降低，提示雙相障礙患者存在梭狀回和舌回的FC 受損［17］。顳上回主要功能是參與聽覺的形成，其與額頂枕葉以及邊緣系統的纖維相聯系，同時也參與調節情緒和認知行為。有研究顯示，雙相障礙抑郁患者存在顳葉—邊緣系統FC損害［18］。中央旁小葉屬于皮質運動區，有相關研究表示，雙相障礙抑郁患者在此腦區存在異常的自發神經活動［19］。與既往研究相符，本研究顯示，右側梭狀回與右側枕葉舌回、右側顳上回、左側中央旁小葉FC值降低，且患者組右側梭狀回和右側枕葉舌回FC值與注意力得分呈正相關，患者組右側梭狀回和右側顳上回FC 值與HAMD、HAMA 得分呈正相關。因此，我們認為右側梭狀回與右側枕葉舌回、右側顳上回、左側中央旁小葉FC值異常，可能是雙相Ⅱ型障礙抑郁患者情緒及認知功能調節受損的發病機制之一，且可能是評估雙相Ⅱ型障礙抑郁患者焦慮、抑郁及認知癥狀嚴重程度的一種潛在標記。

綜上所述，本研究通過fALFF 聯合FC 的分析方法，發現雙相Ⅱ型障礙抑郁患者右側小腦腳2區、右側額內側回、左側胼胝體、右側梭狀回存在自發神經活動異常，以及右側梭狀回與右側枕葉舌回、右側顳上回、左側中央旁小葉存在FC 值降低，這些特征性腦影像學改變可能引起情緒調節及認知功能障礙，可能是評估雙相障礙抑郁患者認知功能損害和疾病嚴重程度的生物學標記，為將來雙相Ⅱ型障礙抑郁的診斷及治療提供一定的科學依據。但本研究使用的樣本量較小，且幾乎所有的患者都在接受藥物治療，故不能排除藥物對結果的影響。今后的研究還需要進一步擴大樣本量，可對未用藥的首發雙相障礙患者進行研究，并縱向追蹤雙相障礙不同發展階段的大腦自發性神經活動，還可以聯合基因組數據，進一步研究雙相障礙的病理生理機制。