氯吡格雷中間體
——(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽的合成

徐江洋 盧玲玲 葛政亮 劉志濱 余偉森

(浙江普洛家園藥業有限公司，浙江 橫店 322118)

氯吡格雷1化學名稱： (S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯,商品名稱：波立維(Plavix)。本品是由法國Sanofi公司于上世紀八十年代中期研制開發成功的，用作抗血小板聚集藥物，常以硫酸氫鹽形式為藥。其與該公司先期開發的噻氯匹定2同屬于噻吩并吡啶的衍生物，與阿司匹林一樣被廣泛用于血小板聚集的抑制，在治療心腦血管、動脈粥樣硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更為有效和安全[1]。常將氯吡格雷與阿司匹林聯用，以達到增強療效和降低使用者費用等目的。其作用機制是有選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結合，能夠阻斷ADP釋放后所引起的血小板活化擴增，從而達到抑制其他激動劑所誘發的血小板聚集[2]。

關于氯吡格雷的合成方法的文章雖然較多，但是從所選用的原輔材料和先后拆分的不同進行歸類，可以看出合成方法有許多相似之處，僅僅是前后次序不同而已[3]。我們的出發點是從經濟性、安全性以及環保要求等方面考慮，例如：選用的原輔材料以工業化生產為準，溶劑無毒、可回收，反應過程采取程序升溫，達到節能減排的目的，以生產氯吡格雷中間體3為最終產品供應市場。3實際上是1的前體，僅一步環合就得到1，并且3是穩定的商品，進入制藥行業更有利于終端產品的質量控制。

1 氯吡格雷1的前體3的合成路線

(1)

(2)

(3)

采用(±)-鄰氯苯甘氨酸為起始原料，經甲酯化得到(±)-鄰氯苯甘氨酸甲酯4，再用L-(+)-酒石酸做拆分劑，對其拆分，先得到(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸鹽。再用堿中和，使(+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯5游離出來。

另外用噻吩乙醇為起始原料和對甲苯磺酰氯酯化得到對甲苯磺酸-2-噻吩乙酯6。

最后用5和6兩種酯縮合，脫去對甲苯磺酸，噻吩乙基就連接到鄰氯苯甘氨酸甲酯的氮原子上得到標題物3，反應在KHCO3催化下，生成的對甲苯磺酸鉀鹽從甲苯溶液中沉淀出來。

2 實驗部分

2.1 試劑

(±)-鄰氯苯甘氨酸、甲醇、亞硫酰氯、L-(+)-酒石酸、噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯、甲苯，試劑均為工業級。

2.2 實驗操作

2.2.1 (±)-鄰氯苯甘氨甲酯(4)的制備

在三口燒瓶中放入100 g(0.53 mole)(±)-鄰氯苯甘氨酸，400 mL甲醇，攪拌使之溶解，使內溫在5 ℃ 以下，在5 ℃～20 ℃之間滴加94 g(0.80 mole)氯化亞砜，約30 min，接著在30～35 ℃攪拌30 min，于55～65 ℃攪拌回流3 h，再降溫至40～55 ℃，減壓濃縮脫去甲醇，至基本完停止蒸餾，向剩余物料中加入300 mL水，200 mL二氯甲烷，攪拌并滴加氨水至pH=8～9，靜置分去水相，用100 mL二氯甲烷提取水相一次，提取液和有機相合并，在30 ℃～40 ℃減壓脫去二氯甲烷至無停止，降溫至20～30 ℃，得到紅色油狀產物(4)106.5 g，收率99%。

2.2.2 (+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)-酒石酸鹽的制備

在三口燒瓶中加入60 g(4)，240 g甲醇和34克L-(+)-酒石酸，攪拌，加熱至60～65 ℃，溶清，再緩慢降溫至35 ℃，在30～35 ℃保溫8 h，待拆晶過程基本完成，過濾，用15 mL甲醇洗滌晶體，將濕品在60 ℃ 熱氣流中再干燥16 h，得到白色晶體44 g復鹽，收率：42%。

將上述脫晶的母液放入三口燒瓶內，并加入30 g(4)和34 g L-(+)-酒石酸，攪拌加熱至55～65 ℃，回流30 min，再降溫至30～35 ℃保溫8 h析晶，過濾結晶，用15 ml甲醇洗滌，于35～40 ℃下真空干燥16 h以上，又獲得復鹽42 g，收率80%。兩次共得復鹽86 g，平均收率：61%，[α]=88%(c=1.0，CH3OH)。

2.2.3 (+)-鄰氯苯甘氨酸甲酯(5)的制備

在三口燒瓶中放入上述制備的復鹽50 g，150 mL甲苯，攪拌，溫度降至0～10 ℃時開始滴加5%NaOH水溶液，至pH=9,攪拌15 min后復測pH還為9時，放置分層，分出水層用100 mL甲苯提取水層，提取液與有機相合并，再用150 mL水洗滌，并在30～35 ℃減壓蒸去甲苯約80～100 g時停止，得到(5)的甲苯溶液待用。

2.2.4 對甲苯磺酸2-噻吩乙(醇)酯(6)的制備

在三口燒瓶中放入97 g(0.51 mol)對甲苯磺酰氯、180 mL甲苯，攪拌至溶清，過濾，并保持在15～20 ℃ 待用。

另在三口燒瓶放入60 g(0.47 mol)2-噻吩乙醇，60 mL甲苯，0.6 g四丁基溴化銨(Bu4NBr),120 g 40% NaOH水溶液，攪拌，并保持在10～20 ℃，此時，將上述配制的對甲苯磺酰氯的甲苯溶液慢慢滴加到該溶液中，約30 min，滴加完后于15～20 ℃攪拌3 h，然后溫升至45～55 ℃攪拌8 h，靜置15 min分層，取出有機相，加入300 mL水，攪拌，滴加20%鹽酸，使pH=7,攪拌15 min復測仍為pH=7時，靜置，分去水層，加熱有機相至50～65 ℃，減壓濃縮至無甲苯流出停止蒸餾，降溫至20～30 ℃，得到白色固體(6)130 g，收率90%。

2.2.5 (S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(3)的鹽酸鹽的制備

在三口燒瓶中放入上述2.2.3所制得的(5)的甲苯溶液，以及37 g碳酸氫鉀(KHCO3),100克(0.41 mol)(6)，攪拌，加熱至100～112 ℃反應30 h，待反應基本完成，降溫至35～40 ℃，過濾固體物對甲苯磺酸鉀鹽，并用50 mL甲苯洗滌，洗滌液和濾液合并，降溫10～15 ℃，在攪拌下滴加36%濃鹽酸，使pH=1～2，攪拌15 min后復測pH仍為1～2時，并在10～15 ℃攪拌1 h過濾，濾餅用25 mL甲苯洗滌，將固體物在真空度≥0.09 MPa，溫度35～40 ℃下干燥8 h，得到白色晶體(3)的鹽酸鹽37 g， mp:180～182 ℃，[α] =+108～109°(C=1.0，CH3OH)。

3 結論

(1) 我們選擇(±)-鄰氯苯甘氨酸和噻吩乙醇為起始原料是出于綜合經濟效益，其國內已有工業化生產，而且市場供應穩定。

(2) 采用SOCl2/CH3OH甲酯化(±)-鄰氯苯甘氨酸，比其他方法(如H2SO4/CH3OH)操作簡單，收率高[4]，同時也比先拆分(±)-鄰氯苯甘氨酸，再甲酯化效果好。

(3) 用甲苯代替乙腈等做溶劑操作既方便又安全[4,5]，這是本法特點之一。

(4) 本法各個反應過程，都盡可能地采取了程序升、降溫，既節能又有利于各生成物的品質，這是本法特點之二。