抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并肺間質病變1例并文獻復習*

薛艷艷 劉惠杰 孫占娟 邵 平 江蘇省連云港市第一人民醫院 222000

*項目基金：連云港市衛生計生科技項目(201705)。通信作者：邵平

1 病例資料

患者女，50歲，無明顯誘因出現雙眼瞼、雙手紅色皮疹，伴疼痛，無明顯瘙癢，伴有輕度四肢乏力、干咳、氣喘，無明顯胸悶心悸，無腹痛腹瀉，無明顯活動受限，無發熱，無口眼干燥，無口腔潰瘍、脫發。既往有青霉素過敏，考慮過敏，給予抗過敏治療，10d后眼瞼皮疹消退，雙手皮疹變白變硬，伴有疼痛，以皮肌炎待查收治入院。查體：BP 119/68mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肌酸激酶同工酶20U/L；紅細胞沉降率46mm/第1小時末；抗核抗體1∶100抗Ro52抗體強陽+++；肝炎抗體陰性；總膽紅素 10.6μmol/L，總蛋白65.0g/L，白蛋白39.0g/L，谷丙轉氨酶 16U/L，谷草轉氨酶 23U/L。肺CT平掃兩下肺間質性炎癥，胸部CT平掃兩下肺胸膜下區多發纖維條索灶。治療方案：甲潑尼龍40mg×20d靜滴，環磷酰胺0.4g靜滴(后因患者肝功能異常停用)，硫酸羥氯喹片0.2g口服，2次/d，輔以抑酸護胃、保肝等治療，皮疹消退好轉出院。

1周后再次出現頸胸背部皮疹住院，無明顯胸悶心悸、腹痛腹瀉、畏寒、寒戰，無咯血、盜汗，氣喘，飲食睡眠一般，大小便正常。入院查體：神清，鞏膜無黃染，口內多枚齲齒，頸胸背部可見大片紅色皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大；氣管居中，雙肺呼吸音稍粗，心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟膨隆，無壓痛，腹部移動性濁音陰性，肝腎區無叩痛；四肢肌肉輕壓痛，雙下肢無浮腫，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力正常；抬頸正常，吞咽正常。BP 130/85mmHg、總蛋白58.5g/L、白蛋白31.5g/L、谷丙轉氨酶69U/L、谷草轉氨酶48U/L、r-谷氨酰轉移酶58U/L，乳酸脫氫酶371U/L，胸部CT平掃檢查診斷兩肺間質性炎癥。患者咳嗽明顯、肺部病變進展快，辦理出院至南京鼓樓醫院就診。入院后予“甲強龍40mg bid，丙球20g沖擊5d，后加用他克莫司2mg bid抑制免疫”，輔以護胃、補鈣以及加強保肝治療，患者乏力胸悶明顯，與患者溝通病情，告知患者家屬患者為MDA5抗體陽性皮肌炎，進展快，預后差，生存率低，治療棘手，告知患者家屬轉運風險后轉入我院進一步治療。入院查體：鉀 3.33mmol/L，BNP正常范圍內，抗MDA5抗體IgG強陽性，谷丙轉氨酶124.7U/L，谷草轉氨酶59.7U/L，r-谷氨酰轉移酶66.6U/L，乳酸脫氫酶329U/L，肺CT平掃兩肺間質性炎癥，胸部CT平掃兩肺間質性炎癥，雙側胸膜增厚粘連。治療方案：給予甲潑尼龍40mg bid靜滴、他克莫司2mg bid抗炎調節免疫，加強抗感染及還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝治療；后加用熊去氧膽酸 0.25g bid，患者肝功能明顯好轉，后加用環磷酰胺0.4g靜滴免疫抑制治療。紅細胞沉降率85mm/第1小時末；白蛋白31.4g/L，白蛋白/球蛋白1.0，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶正常，乳酸脫氫酶426U/L；肺CT平掃兩肺間質性炎癥；胸部CT平掃兩肺間質性炎癥伴間質纖維化，雙側胸膜增厚粘連。見圖1。

圖1 治療前后胸部CT變化比較

2 討論

2.1 臨床無肌病性皮肌炎(Dermatomyositis，DM) DM是一種主要累及皮膚和肌肉的自身免疫性結締組織疾病，以皮膚表現異常、四肢近端肌受累為主要特征，同時伴有不同程度的肺部、消化道受累或關節表現[1]。皮疹為DM的首發癥狀，前期無明顯肌力減退，在短期內即可迅速發展為呼吸衰竭，具有極高的病死率[2]。目前DM的診斷主要采用Bohan/Peter診斷標準：存在典型的皮膚損害同時伴有對稱性近端肌無力、肌肉活檢異常、血清肌酶升高及肌源性損害中的3項及以上。臨床研究顯示約95%的DM患者無明顯肌源性損害和血肌酶譜升高，僅表現為皮膚損傷，該類DM稱為臨床無肌病性皮肌炎(Clinical amyopathic dermatomyositis CADM)。CADM皮膚表現與DM相似，但病情更嚴重，常伴皮膚破潰、結痂指端缺血壞死、疲乏感明顯等癥狀。肺間質病變(Interstitial lung disease，ILD)為CADM患者的肺部受累常見表現，CADM-ILD較DM-ILD進展更迅速，治療難度更高，CADM-ILD致死率高達約50%，ILD是DM患者死亡的重要原因之一[3]。

2.2 抗MDA5抗體與CADM-ILD的關系 研究發現約60%～80% CADM-ILD患者血清中存在“抗MDA5抗體”，MDA5受體能夠識別并結合外源性雙鏈RNA病毒，促進Ⅰ型和Ⅲ型干擾素分泌，介導抗病毒反應，同時Ⅰ型干擾素又可上調MDA5的表達[4]。病毒感染誘發抗MDA5抗體陽性DM患者Ⅰ型IFN信號通路的異常激活，誘發免疫反應及炎癥反應的惡性循環，造成“炎癥瀑布”的發生[5]。高水平Ⅰ型干擾素也可導致血管內皮細胞損傷，這可能是CADM-ILD患者出現血管炎皮損的重要因素之一。抗MDA5陽性患者在發病初期肺部即呈彌漫性磨玻璃影，部分患者核磁檢測顯示肌內彌漫性或局灶性T2信號延長[6]。抗MDA5抗體可作為臨床診斷CADM-ILD的生物標志物及預后評價指標，血清抗MDA5抗體水平與預后相關，因此對抗MDA5抗體陽性CADM-ILD患者MDA5抗體滴度水平的動態監測對臨床進程的預測及治療方案的指導具有重要意義。

2.3 CADM-ILD抗MDA5抗體陽性的治療 目前CADM-ILD治療初期需要針對肺部受累給予起始強化治療，且在治療中密切監測患者肺部影像學和肺功能變化。給予糖皮質激素、環孢素A、靜脈用環磷酰胺等聯合治療后可有效降低抗MDA5抗體水平，改善患者臨床癥狀及肺功能[7]。早期三聯療法對抗MDA5抗體陽性患者預后具有一定的改善作用，但 Kurasawa等人[8]研究發現單純給予三聯治療，所有患者均死于呼吸衰竭，采用三聯療法聯合托法替布治療可有效控制患者的疾病活動，患者生存率顯著高于單純三聯治療組。抗MDA5抗體陽性病例存在肺間質病變快速進展風險，起始治療方案應給予強化方案，同時需密切關注患者病情變化，此外由于抗 MDA5 抗體陽性患者皮疹常遷延不愈容易形成感染灶，故亦應重視皮損的治療。

CADM-ILD抗MDA5抗體陽性患者抗Ro-52抗體陽性率較高，合并抗MDA5抗體及抗Ro-52抗體陽性的CADM-ILD患者較僅有抗MDA5抗體陽性者病情更加兇險，死亡率更高[9]。本例患者抗MDA5抗體和抗Ro-52抗體高滴度，根據典型臨床表現、肌酶升高及肌電圖等可明確CADM的診斷，患者經抗炎、保肝、免疫調節等多種藥物及方案治療后，病情得到有效控制，后期復檢各指標均未出現較明顯異常。