魏倩、郭津生：乙肝病毒再激活的防治

本刊記者:陳詞

人物檔案

郭津生：復旦大學附屬中山醫院消化科主任醫師，博士。上海市中西醫結合器官纖維化學組副主任委員、美國肝病學會會士、亞太肝病學會會員。主要從事肝纖維化及肝硬化的基礎與臨床研究。至今以第一或通訊作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中華肝臟病雜志等國內外核心期刊發表論著一百余篇，并參加“實用內科學”，“循證醫學與臨床實踐”，“肝臟病學”等近二十余部肝病相關專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會青年研究者獎、中山醫院十大優秀青年、復旦大學世紀之星等榮譽；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進步獎、中華醫學科技獎、上海市醫學獎、上海市科技進步獎等五項。主持國家自然科學基金重大研究計劃項目、面上項目、上海市浦江人才計劃等研究資助課題。從醫近三十年，醫療擅長各種肝病、肝硬化并發癥的診治。

HBV再激活的定義和危害：

HBV再激活定義為在免疫抑制劑、生物制劑、化學治療等情況下，HBV DNA水平突然而急劇的上升，即HBV DNA復制水平較基線值升高100倍以上；或既往HBV DNA檢測不出，而再次檢測出有復制。HBV再激活可導致持續性肝損傷，甚至急性肝衰竭。并影響腫瘤或其他共存疾病的藥物治療，如導致正在進行的化療、免疫和靶向治療暫停或終止。而如果及時使用抗病毒治療可預防HBV再激活，或從再激活引起的肝損傷恢復。

哪些患者可能出現HBV再激活？

經暴露于HBV感染者，無論是否為慢性HBV感染的狀態（即HBsAg陽性，血清HBV DNA陰性或陽性），終身都有HBV再激活的風險。

抗腫瘤化療藥物、各種免疫調節藥物和靶向藥物包括單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）類、激酶和其他靶向酶抑制劑、以及抗腫瘤免疫檢查點制劑均可引起HBV再激活，目前可獲得的有近百種。

HBsAg陽性患者發生再激活的風險藥物及風險級別可分為：

(1)非常高(發生率＞20%)：如利妥昔單抗；奧法木單抗；造血干細胞移植。

(2)高(發生率10-20%)：如阿霉素；表阿霉素；大劑量強的松（＞20mg,＞4 周）；抗-CD52 (阿倫單抗)。

(3)中(發生率1-10%)：如英夫利昔單抗；依那西普單抗；阿達木單抗；優特克/烏司奴單抗；那他珠單抗；維多珠單抗；伊馬替尼；聯合細胞毒化療(無皮質激素方案)；實體器官移植受者的抗排斥治療；中等劑量強的松治療 (＞20 mg,＜4 周)。

(4)低(發生率＜1%)：如甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；小劑量強的松治療(＜20 mg,＜1 周)。

HBsAg陽性患者發生再激活的風險藥物類型及舉例:

1.蒽環類抗癌藥及其他全身化療：如阿霉素、表阿霉素，乙肝相關肝癌患者進行經導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療者也應特別注意。

2.慢性中（10-20mg，每日口服，＞4周）、高（＞20mg，每日口服，＞4周）劑量強的松治療。

3.單克隆抗體類包括：

（1）TNF-抑制劑：包括英夫利昔、阿達木、戈利木、及賽妥珠單抗，用于治療嚴重的傳統治療效果不佳的風濕性及自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病及潰瘍性結腸炎。

（2）利妥昔單抗（如美羅華）及其他去除B細胞的單抗，用于治療帶有B細胞標志CD20的血源性惡性腫瘤及炎癥性、風濕性疾病。如治療CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤；聯合利妥昔單抗（R）-CHOP (環磷酰胺，阿霉素、長春新堿、潑尼松龍)的化療方案治療彌漫大B-細胞性非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病，與氟達拉濱和環磷酰胺聯合治療復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病（CCL）。

（3）阿侖單抗，人源性嵌合淋巴細胞毒單抗，識別在所有CCL細胞及惰性淋巴瘤表達的CD52抗原。用于接受烷化劑和氟達拉濱治療失敗的進展期CLL、多發性硬化癥及其它自身免疫系統疾病，實體器官移植及骨髓移植后移植抗宿主病（GVHD）等。

4.激酶抑制劑類，靶向各種激酶信號通路，用于血源性或其他惡性腫瘤包括：

（1）伊馬替尼（IM，代表藥物：格列衛）：選擇性Bcr/Ab1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），廣泛用于費城染色體陽性的慢性髓性白血病（CML）及胃腸道間質腫瘤。

（2）尼羅替尼：第二代Bcr/Abl TKI，用于治療新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期及既往治療（包括IM）耐藥或不耐受（Ph+CML）。

（3）達沙替尼：多激酶抑制劑，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，用于治療Ph+CML及急性淋巴漿細胞性白血病。

（4）厄洛替尼（特羅凱)：用于表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

（5）依魯替尼：一種小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結合，從而抑制其活性，可抑制惡性B細胞的增殖、生存。用于套細胞淋巴 瘤（MCL）、CLL、Waldenstrom’s巨球蛋白血癥的治療。

5.組蛋白脫羧酶抑制劑（HDIs）：靶向具有表觀調節基因表達作用的組蛋白脫羧酶，用于接受過至少1次系統治療的皮膚T-細胞淋巴瘤的治療(CTCL)、周圍T細胞淋巴瘤。

6.趨化因子或整合素抑制劑：靶向趨化因子或整合素，如莫加利珠單抗，用于治療免疫介導的疾病；復發/難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤，蕈樣霉菌病(ATL)和Sézary綜合征（SS）。

7.蛋白酶抑制劑（硼替佐米），作用于對惡性漿細胞增生起重要作用的細胞通路，用于聯合治療多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤。

HBV再激活的危險因素包括：

1.人的因素：（1）男性；（2）年輕患者；（3）在使用免疫抑制劑前就有ALT異常；（4）惡性腫瘤的類型。

2.病毒因素：（1）高HBV病毒負荷；（2）HBsAg 陽性；（3）HBeAg陽性；（4）前C區變異（e抗原陰性DNA復制）；（5）C基因啟動子變異；（6）低抗HBsAb滴度。

3.治療相關因素：免疫抑制治療的強度和時間；基于利妥昔單抗（美羅華）的方案；高劑量激素；造血干細胞移植。

HBV再激活的篩查：

對于計劃進行免疫抑制治療或化療患者，建議先行初始篩查：包括HBsAg和抗HBc，有過HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染患者及HBsAg陰性/抗HBc陽性患者，在接受免疫抑制劑（如利妥昔單抗、皮質激素）、生物制劑（如英夫利西單抗）、化學治療（阿霉素、表阿霉素）等治療前，需完善HBV感染的基線狀態、評估HBV再激活的風險。

1.對于HBsAg+的現癥感染者，特別是需要高和中風險再激活藥物治療者，無論HBV DNA病毒復制狀態及肝功能是否異常，均應開始抗病毒治療。若HBV DNA＞2000 IU/mL并且肝功能異常，抗病毒治療應在開始免疫抑制治療或化療前進行。

對于需要低風險治療者，若HBV DNA＜2000 IU/mL并且肝功能正常，可在治療期間定期監測HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升應啟動抗病毒治療。

2.HBsAg陰性且抗HBc陽性患者表明既往感染，此時若檢測不出HBV DNA，則應在治療期間定期監測 HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升應啟動抗病毒治療；若檢測到HBV DNA復制，啟動抗HBV病毒治療。

3.HBsAg陰性且抗HBc陰性表明無既往暴露，無需進一步處理,而HBsAb陰性患者可考慮注射乙肝疫苗。

HBV再激活的抗病毒治療藥物及療程：

應接受強效核苷類似物（NAs，推薦恩替卡韋或替諾福韋為一線藥物）的治療或預防，預防即指在接受免疫抑制治療前24周開始抗病毒治療），治療應持續至化學治療/免疫抑制治療停止后至少6～12個月。由于HBV再激活可發生在利妥昔單抗末次給藥后1-2年，因此應考慮持續2年以上的抗病毒治療。