原發性甲狀腺功能亢進合并甲狀腺結節的臨床特征分析

賀奇 李利文 付利軍 邱新光

鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科 鄭州 450052

甲狀腺功能亢進簡稱甲亢，分為原發性、繼發性和高功能腺瘤三類。繼發性甲亢是有多年結節性甲狀腺腫病史，以后才繼發功能亢進的綜合征；高功能腺瘤是腺體內單個的自主性高功能結節。由于結節本身自主分泌，不受促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)的調節，故繼發性甲亢和高功能腺瘤患者血液中的TSH受體抗體(TSH-receptorantibody,TRAb)的濃度不高[1]。原發性甲亢的病因目前尚未完全闡明，但定義為自身免疫性疾病已達成共識[2]。甲狀腺結節在成人的發病率約為4%，在眾多良性結節中，5%～15%為甲狀腺癌，其中以甲狀腺乳頭狀癌最為常見[3]。近年來，原發性甲亢合并甲狀腺癌的報道越來越多，二者相關性的研究也成為臨床探討的熱點[4-7]。本研究擬對原發性甲亢合并甲狀腺結節的臨床特征及其與惡性風險的相關因素進行探討，以提高臨床對原發性甲亢合并惡性結節的認識，為惡性風險的檢測和評估提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2017-01—2019-12鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科手術治療并經術后病理學檢查結果證實為原發甲亢并甲狀腺結節的89例患者的臨床及病理學資料。納入標準：(1)臨床確診為原發性甲亢，并經術前充分準備后完成甲狀腺手術。(2)術前甲狀腺超聲掃查發現甲狀腺結節，TI-RADS分級≥3級。(3)初次行甲狀腺手術者。排除標準：(1)結節性甲狀腺腫繼發甲亢、高功能腺瘤、橋本氏甲狀腺炎等患者。(2)有甲狀腺手術史、放射治療史或其他部位惡性腫瘤史。(4)臨床及病理學資料不完整者。本研究共納入89例符合標準的患者。男22例，女67例；年齡17～71歲，平均45.92歲。<55歲68例，≥55歲21例。中位病程45個月。手術方式為雙側甲狀腺近全切術或全切術，均行預防性中央區淋巴結清掃，8例同時行患側頸側區淋巴結清掃。根據術后病理學診斷結果將患者分為良性組(合并結節性甲狀腺腫16例)和惡性組(合并甲狀腺乳頭狀癌73例，其中腫瘤最大徑≤1cm的微小乳頭狀癌50例)。伴有淋巴結轉移34例(38%～2%)，1例侵犯肌肉，3例侵犯包膜。

1.2統計學方法采用SPSS26.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用頻數及百分比表示，正態分布數據以均數±標準差表示，非正態分布數據以中位數(25%，75%)表示。分類資料組間差異比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸進行多因素分析，單因素變量P<0.05者納入多因素分析。P值取雙側，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1原發甲亢合并甲狀腺結節的臨床病理特征原發甲亢合并甲狀腺結節以惡性結節居多(82.02%)，且均為乳頭狀癌。2組結節最大徑和術前TRAb水平差異有統計學意義(P<0.05)。性別、年齡、是否多灶、術前TSH水平，以及是否服用抗甲亢藥的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 89例原發甲亢合并甲狀腺結節患者單因素分析[n(%)]

2.2術前TRAb水平、結節最大徑與原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的關系多因素Logistic回歸分析結果顯示，術前TRAb水平不是原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的獨立危險因素；而腫瘤最大徑是惡性結節的獨立危險因素。見表2。

表2 原發甲亢合并甲狀腺結節患者的Logistic多因素分析結果

2.3原發甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征原發甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌有無淋巴結轉移僅與腫瘤大小有關(P=0.047)；與性別、年齡、病程長短、術前TRAb及TSH水平、是否侵犯、多發病灶、是否服藥、是否BRAF基因突變的差異均無統計學意義(P>0.047)。見表3。

表3 73例原發甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征分析

3 討論

原發甲亢主要依靠患者的臨床表現，結合基礎代謝，甲狀腺攝131I率，血清T3、T4含量測定予以診斷，而較少行頸部超聲檢查。因此，合并結節患者檢出率低。近年來，隨著醫學影像技術的快速發展，有關原發甲亢合并甲狀腺結節，尤其合并微小乳頭狀癌的報道逐漸增多，但關于其發生率的結果差別很大[2]。黃海燕等[8]詳細分析了國內外有關甲亢合并甲狀腺惡性結節患者的資料，結果顯示，原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的總體風險明顯超過普通人群，表明原發甲亢可能會在某種程度上促進甲狀腺癌的發展，但與甲狀腺癌的發生未必相關。Kraimps等[9]對557例因原發甲亢行手術治療患者的資料進行回顧性分析，發現有25.1%合并甲狀腺結節，其中15%為惡性結節，提示臨床醫生應充分重視原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的可能。

有關原發甲亢合并甲狀腺結節惡性變的機制仍不明確，目前認為可能主要是TSH和甲狀腺刺激抗體(thyroidstimulatingantibody,TSAb)引起的自身免疫疾病，從而導致的基因信號通路等的改變[10-11]。TSAb是甲狀腺濾泡細胞促甲狀腺激素受體(thyroidstimulatinghormonereceptor,TSHR)的刺激性自身抗體，可代替TSH結合并激活TSHR，刺激細胞增生、甲狀腺功能亢進及組織血管的生成，從而促成甲狀腺癌[12]。由于TSAb測定條件復雜，未能在臨床中推廣，而TRAb的測定已十分成熟，在臨床應用較為廣泛，且診斷原發甲亢時TRAb的特異性高，故可把TRAb陽性視為TSAb陽性，所以推斷高水平TRAb可能是原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的高危因素。

本研究結果示，術前TRAb水平在鑒別原發甲亢合并甲狀腺結節的良惡性中具有統計學意義。但多元Logistic回歸分析結果顯示，TRAb水平不是原發甲亢合并甲狀腺乳頭狀癌的獨立危險因素，這可能需要更多的病例及研究去進行探討。

近年來，高水平TSH可促使甲狀腺癌發生已經逐漸被大家接受，在長期抗甲狀腺藥物治療過程中可能會出現高水平TSH，這可能是促成甲狀腺癌發生的因素之一。然而在本研究中，一些未服用抗甲狀腺藥物的低水平TSH原發甲亢患者依舊合并甲狀腺惡性結節，這是否和BRAF基因突變有關，尚需要相關數據進行研究。本研究結果顯示，術前TSH水平在原發甲亢并甲狀腺良惡性結節的表達無統計學意義，且與病程長短、是否服用抗甲狀腺藥物無關。TSH在原發甲亢合并甲狀腺惡性結節中的診斷作用仍值得進一步研究探討。

直徑≤1cm的甲狀腺癌稱為甲狀腺微小癌，其癌惡性程度低，生長緩慢，預后相對較好[13]。本研究結果顯示，原發甲亢合并乳頭狀癌以微小癌居多(62.9%)，且較少出現侵犯及頸側區淋巴結轉移，這提示甲亢是甲狀腺癌的保護因素[14]。手術時應兼顧原發甲亢和甲狀腺癌的手術原則，具體手術方式需權衡患者獲益和風險。

綜上所述，原發甲亢合并甲狀腺結節患者多為甲狀腺微小乳頭狀癌。術前TSH水平、多發病灶等與結節良惡性及有無淋巴結轉移無明顯相關性。TRAb不是原發甲亢合并甲狀腺惡性結節的獨立危險因素。原發甲亢合并乳頭狀癌淋巴結轉移僅與其腫瘤大小有關。原發甲亢患者也需要定期行頸部超聲檢查，如若發現結節需盡早鑒別其良惡性。