湖南地區漢族人群糖尿病視網膜病變危險因素的相關性

胡蓉，李俊杰，楊勁松

[湖南省人民醫院(湖南師范大學附屬第一醫院)眼科，長沙 410021]

糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，也是糖尿病最嚴重的眼部并發癥[1]。最新的流行病學資料[2]顯示：預計到2050年，全球將有超過3億人口被診斷為糖尿病視網膜病變。

盡管目前糖尿病視網膜病變的病因學尚不明確，但眾多研究[3-6]一致認為糖尿病視網膜病變的發生是一個多因素參與的過程。目前已有研究[7]表明糖尿病病程長短及高血糖、高血壓等皆是其危險因素，但是不同研究結論并不一致。臨床中許多糖尿病視網膜病變的發生發展并不能單純用這些因素來解釋。本研究以湖南地區漢族人群為研究對象，分析該地區影響糖尿病視網膜病變發生發展的危險因素。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：研究對象均行詳細眼部檢查，包括視力、眼壓、散瞳后眼底檢查，眼底照相、眼底熒光血管造影檢查、眼部B超、光學相干斷層掃描檢查(optical coherence tomography，OCT)等確定是否合并糖尿病視網膜病變從而進行進一步分組。糖尿病視網膜病變的診斷依據參考早期糖尿病視網膜病變治療研究組診斷標準[3]。

排除標準：既往弱視病史；既往近視/遠視>3.0 D病史；既往青光眼、視網膜脫離、視神經萎縮等眼底改變病史并相應治療史；單眼或雙眼嚴重屈光介質渾濁影響眼底觀察者。

本研究經湖南省人民醫院倫理委員會審核批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

采用病例對照前瞻性研究方法，將所有研究對象分為三組。1)對照組：以既無糖尿病也無視網膜病變(non-diabetes mellitus，NDM)的人群為相對對照組，即NDM組。2)2型糖尿病未合并視網膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組：研究對象均為2型糖尿病患者，無青光眼病史，無眼外傷病史，且經眼底檢查排除糖尿病視網膜病變或糖尿病視神經病變或與糖尿病有關的缺血性病變等。3)2型糖尿病合并視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)組：研究對象均為2型糖尿病患者，經過充分散瞳后查看眼底，并行眼底照相，眼底熒光血管造影檢查確診為糖尿病視網膜病變，包括非增殖性和增殖性糖尿病視網膜病變，排除同時合并青光眼或眼外傷者。

研究對象的人口學特征及生化指標均通過詳細病史詢問、體格檢查及實驗室檢查獲得。實驗室檢查均在空腹10 h后抽血檢測。

身高讀數以厘米(cm)為單位，并精確到0.1 cm；體重讀數以千克(kg)為單位，并精確到0.1 kg。并根據身高體重計算BMI值。腹圍讀數以厘米(cm)為單位，并精確到0.1 cm，血壓讀數以mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為單位。

于奧林巴斯全自動生化儀上測定其空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，CHO)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和肌酐(Creatinine，Cr)濃度，測定試劑盒均購自上海科華生物有限公司。同時空腹12 h后用EDTA抗凝真空采血管采集靜脈全血，日本愛知全自動糖化血紅蛋白儀高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1C，HbA1c)濃度。

其實古意的心思我一直都很明白，他惱恨的倒不是二樂，而是我借著二樂來打擾他的好事。從我有記憶起，古意就一直在做對不起康美娜的事情，他頻頻與女人約會，不停地出入情場。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，不同組間樣本差異采用獨立樣本t檢驗，不服從正態分布時采用Mann-Whitney檢驗。計數資料采用率或構成比表示，使用卡方檢驗分析比較不同組間樣本差異。P<0.05為差異有統計學意義。采用二項非條件logistic回歸分析評價NDR組與DR組有統計學差異的因素，分析有統計學差異的人口學特征及生化指標，計算每個因素不同程度或類型間的OR值和95%置信區間(95%CI)，尋找最佳診斷界點。

2 結果

2.1 人口學特征及生化指標比較

NDM組共計93例，男女比例為44:49，年齡(57.49±14.19)歲；NDR組共計107例，男女比例為56:51，年齡(60.83±12.38)歲；DR組共計106例，男女比例為51:55，年齡(55.61±11.47)歲。三組病例的人口學特征及生化指標總結見表1。

表1 三組病例的人口學特征及生化指標Table 1 Demographic characteristics and biochemical indexes of the three groups

經過組間兩兩比較(表2)，NDM組和NDR組之間性別分布、年齡分布、BMI、舒張壓、HbA1c、CHO、HDL、尿酸及總膽紅素差異無統計學意義(P>0.05)；NDM組吸煙率高于NDR組，差異有統計學意義(P=0.044)；NDM組中腹圍、收縮壓、FBG、TG、Cr和LDL值均低于NDR組，差異有統計學意義(P=0.031，P=0.012，P=0.001，P=0.016，P=0.016，P=0.028)。NDM組和DR組之間性別分布、年齡分布、吸煙率、HDL、尿酸及總膽紅素值差異無統計學意義(均P>0.05)；NDM組中BMI、腹圍、收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、CHO、TG、Cr和LDL值均低于DR組，差異有統計學意義(均P<0.05)。對NDR組和DR組進行比較，兩組之間性別分布、年齡分布、糖尿病病程長短、有無糖尿病家族史、吸煙率、BMI值、腹圍、FBG、HDL、LDL、尿酸和總膽紅素值差異均無統計學意義(均P>0.05)；在NDR組中，收縮壓、舒張壓、HbA1c、CHO、TG和Cr值均低于DR組，差異有統計學意義(P=0.040，P=0.020，P=0.001，P=0.011，P=0.030，P=0.004)。

表2 三組人口學特征及生化指標比較Table 2 Demographic characteristics and biochemical indexes of the three groups

2.2 生化指標分級后的DR患病率分析

對收縮壓和舒張壓進行分段，分析不同組段中糖尿病視網膜病變患病率差異，結果顯示：當收縮壓超過150 mmHg或舒張壓超過90 mmHg時，糖尿病視網膜病變患病率顯著提高，累計患病率分別為38.5%和25.9%，差異有統計學意義(P=0.044，P=0.036)。

對HbA1c和Cr進行分段，分析不同組段中糖尿病視網膜病變患病率差異，結果顯示：當HbA1c超過9.0%或Cr超過120 μmol/L時，糖尿病視網膜病變患病率顯著提高，累計患病率分別為18.0%和15.1%，差異有統計學意義(P=0.044，P=0.047)。

2.3 生化指標logistic回歸分析

根據上述各指標階段患病百分比，確定各個指標的數據離散界點。對NDR組和DR組進行回歸分析，將收縮壓、舒張壓、HbA1c、Cr值、CHO、TG 6項離散變量納入二項非條件logistic回歸方程中見(表3)。經過回歸分析發現，在糖尿病患者中，當收縮壓高于150 mmHg時，其發生糖尿病視網膜病變的風險較收縮壓低于140 mmHg的患者高達6倍以上，以舒張壓90 mmHg為界點，發現糖尿病患者舒張壓超過90 mmHg時，其發生糖尿病視網膜病變的風險增加1.75倍。HbA1c(%)越高，發生糖尿病視網膜病變的風險愈增，當HbA1c超過9%時，風險增加5倍，當HbA1c超過11%時，風險增加7.5倍。此外，Cr值、TG和CHO也被納入回歸方程中，并具有意義。對于糖尿病患者而言，當Cr值超過100 μmol/L，CHO不低于5 mmol/L，TG不低于3 mmol/L時，其發生糖尿病視網膜病變的風險均不同程度的增加。由此認為，糖尿病患者發生糖尿病視網膜病變的高危因素包括：收縮壓≥150 mmHg、舒張壓≥90 mmHg、HbA1c≥9%、Cr≥100 μmol/L、CHO≥5 mmol/L、TG≥3 mmol/L。

表3 Logistic回歸分析中各項指標在NDR組及DR組之間的統計值Table 3 Statistical values of various indicators in the NDR group and DR group in logistic regression analysis

3 討論

糖尿病視網膜病變病因復雜，盡管尚未明確其發病機制，但近年來研究一致表明糖尿病視網膜病變的發生發展是多因素共同作用的結果，其中遺傳因素與環境因素均發揮不同程度的作用。

比較被公認的危險環境因素包括血壓水平、FBG水平、HbA1c、吸煙與否、血清Cr水平、血脂水平等。這些危險因素發揮作用的程度不一致[8-10]，但是尚無明確研究證實這些因素是如何作用或這些因素之間是否相互作用從而對糖尿病視網膜病變的發生發展產生影響。對這些危險因素進行分析，有助于對糖尿病視網膜病變進行早期診斷或進行風險預估，從而根據預估結果盡早采取預防或治療措施，來改善DR預后或延緩DR發生發展。

控制血糖可以延緩DR的發生發展[8-9]。但臨床發現控制血糖并不能完全阻止視網膜病變的進一步進展，因此血糖水平，包括FBG和HbA1c并不是DR發生發展的獨立危險因素。隨著HbA1c水平的降低，糖尿病并發癥的發病風險也隨之明顯下降。這一發現在一些大規模臨床試驗中均得到證實[10]。當HbA1c增高時，紅細胞結合氧的能力下降，造成組織和細胞缺氧狀態，影響視網膜血管內皮細胞，從而導致血-視網膜屏障破壞，最終影響DR發生發展。因此HbA1c可以作為一個重要的觀察指標，有助于預防糖尿病微血管并發癥等事件的發生，同時也可以作為評價血糖控制水平的標準之一。

本研究對NDR組和DR組的FBG值及HbA1c值進行比較，發現兩組之間FBG差異無統計學意義，NDR組的HbA1c值低于DR組，證實血糖水平是DR發生的風險因素之一。但是在本研究中，FBG并未進入回歸方程，可能由于研究對象的病程是以初次入院確診時間為準，部分研究對象可能在初診為糖尿病時已經罹患該疾病，使得統計所得病程時間較短。但是FBG與HbA1c呈線性關系，因此盡管本研究FBG未進入回歸方程，不能由此否定血糖對病情程度的影響。

已有報道證實糖尿病合并高血壓對微血管病變的發生發展有促進作用[3]。本研究也得到相似的結論，當收縮壓超過150 mmHg或舒張壓超過90 mmHg時，DR發生的風險分別提高約6倍或2倍。在DR早期，應用卡托普利不僅可以降低血壓，并且可以控制血糖，減緩了DR病變的發展，對視網膜起到一定的保護作用。英國一項前瞻性研究[11]發現：2型糖尿病患者收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病相關的微血管并發癥發生率下降13%。血壓增高可導致小動脈痙攣，長期反復痙攣可使細胞增殖、纖維化而出現小動脈壁增厚，管腔狹窄影響視網膜血流，而增大的脈壓差加劇血管內皮損傷，加快小動脈粥樣硬化的發展，進一步影響小動脈血液供應，損傷視網膜毛細血管細胞，從而促進DR的發生和發展。

高血壓可促進或加重DR的發生和發展，對于已有DR的患者而言，血壓控制的重要性不亞于血糖控制。故在糖尿病患者中除控制血糖外，還應密切注意高血壓的早期診斷，一經確診則要積極治療，監測控制血壓，尤其注意脈壓差，以延緩和防止DR的發生發展。

本研究將BMI納入風險因素分析，對NDR組和DR組進行分析發現兩組之間BMI值差異無統計學意義，但是對NDM組和DR組進行分析時，發現兩組之間BMI值差異有統計學意義，說明BMI值可能與血糖水平等其他風險因素共同作用對DR的發生發展產生影響。但是由于BMI值不能反映患者是否屬于皮下型肥胖或內臟型肥胖，因此目前關于BMI與DR的關系的研究結論不一致。但也有研究者發現糖尿病患者BMI超過25 kg/m2時，其發生糖尿病視網膜病變的風險顯著增加[11-12]。可能與肥胖患者具有高血壓或脂質代謝異常等特點有關，同時肥胖患者更容易產生高胰島素血癥和高脂血癥，影響視網膜內皮功能，從而導致DR并加速其發展。

脂質代謝紊亂與糖尿病及其并發癥關系密切。國外有學者提出將糖尿病視作糖脂癥，說明糖尿病患者幾乎均伴隨著血脂異常[13]。高血脂導致的血流動力學改變可以進一步加重糖尿病微循環障礙，引起多種微血管并發癥改變，包括視網膜血管脂質沉積、視網膜組織缺氧、動脈管壁硬化、新生血管生成。也可以通過多元醇通路、非糖基化代謝產物通路等促進組織過氧化，進一步加重糖尿病視網膜病變的發生發展。因此，血脂水平常常被視作糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。

本研究發現NDR組和DR組之間CHO和TG差異均具有統計學意義，DR組的血脂水平明顯高于NDR組，此外也有研究[6]表明TG、CHO和HDL比率與糖尿病性黃斑水腫密切相關。有研究[14]采用非諾貝特對糖尿病合并高血脂的患者進行治療發現：與采用安慰劑治療組相比較，4年后治療組的DR發生率為6.5%，而安慰劑組則為10.2%，明顯高于降脂治療組。因此，監測控制血脂水平，及時采取措施，包括改變生活方式和強化干預治療，減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入有助于延緩糖尿病患者發生視網膜病變。

尿酸和DR的關系至今仍未得到明確證實。有學者[15]認為：尿酸具有抗氧化作用，是機體內主要的水溶性抗氧化劑之一，但是長期的高尿酸水平會損害胰島β細胞的功能，繼而誘發DM。另一方面，DM患者自身氧化應激反應增強，為抗衡升高的有害氧化基團，出現反應性血尿酸升高，進一步加速DM的發生發展，盡管目前并未得出尿酸與DR存在相似關系，但是并不能排除DR患者中強氧化應激反應與尿酸水平相關。本研究并未發現尿酸水平在NDR組DR組之間存在差異，且未進入回歸方程，可能與樣本量及樣本來源具有地域性有關。

本研究發現NDR組和DR組之間糖尿病病程長短差異無統計學意義，可能與納入本研究的患者的糖尿病病程起點為初次診斷糖尿病的時間節點有關。但實際上，本研究中多數患者來自湖南農村地區，由于患者受教育程度不等，其就醫意識不夠，或對糖尿病的重視程度不夠，因此部分患者可能在確診糖尿病之前已經患有糖尿病，從而使得納入研究中的糖尿病病程較實際病程短，最終影響統計分析結果。也有不同地區來源不同種族來源的研究認為糖尿病病程長短與DR的發生發展無關。

吸煙與DR的相關性目前尚未有統一的定論。Vanhoutte等[16]及Merino等[17]的研究表明：吸煙可能會加速1型糖尿病患者的DR進程，因此將吸煙視為危險因素之一。但是這一論點尚未在2型糖尿病中得到證實。然而國內外有學者[18-20]發現吸煙可以增加DR的發病率，其主要機制可能是由于煙草中所含的某些血管活性物質可以使得血管收縮，血小板聚集，導致血栓易于形成，視網膜微血管管徑小，當血管壁收縮或僵硬，同時伴有血栓形成時，加重視網膜組織缺血缺氧狀態。同時煙草中含有的有害物質使得脈絡膜血流減少，眼部動脈硬化，進一步加重視網膜組織缺氧[19]。盡管本研究尚未發現吸煙可以加速糖尿病視網膜病變的病情進展，但并不能排除其對糖尿病視網膜病變程度的影響。且本研究對吸煙的定義為吸煙史1年以上，或每天吸煙超過10支，與其他研究存在定義差異，因此其與DR的相關性需要更大規模的臨床研究。

本研究還針對血壓、血脂水平對糖尿病視網膜病變的影響進行回歸分析，發現糖尿病視網膜病變發生的高危因素包括收縮壓、舒張壓、血清Cr水平、TG和CHO水平。這些因素共同作用，影響糖尿病視網膜病變的發生發展。對糖尿病患者進行健康宣教，控制血壓，尤其是脈壓差，控制血脂，控制血糖，多重手段共同預防，有助于延緩視網膜病變的發生發展。因此，明確糖尿病視網膜病變的相關危險因素，對DR的預防、診斷和治療具有重要意義。

綜上所述，本研究發現收縮壓超過150 mmHg、舒張壓超過90 mmHg、HbA1c超過9%、血清Cr超過100 μmol/L、TG超過3 mmol/L均為糖尿病患者發生視網膜病變的高危因素。本研究旨在通過此研究來進一步明確糖尿病視網膜病變的危險因素，建立更加完善的糖尿病視網膜病變風險預測系統，從而篩選出糖尿病視網膜病變高危人群，并及早對這部分人群進行健康宣教，監測并嚴格控制血壓血糖血脂水平，早期干預早期治療，有助于延緩糖尿病視網膜病變的發生，對糖尿病視網膜病變進行有效的防治。但由于本研究分組中對照組僅為相對正常組，且由于研究對象來源地域單一，不能反映總體人群的特征，亟需更大樣本量及多地區的研究分析。