達格列凈對肥胖相關性2型糖尿病伴NAFLD患者肝纖維化的影響

王彩燕，黃建偉，韋玉和

（江蘇大學附屬武進醫院內科，江蘇 武進 213002）

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是指患者在無長期、過量飲酒史的情況下，出現的以肝細胞脂肪過量貯積和肝臟脂肪變性為主要特征的一組臨床綜合征。此病已經成為我國發病率最高的慢性肝臟疾病，同時也是導致普通體檢者出現肝功能指標異常的主要原因[1]。有調查結果[2]顯示，2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者是NAFLD的高發人群。NAFLD在T2DM患者中的發病率可達 55.5%左右。另有調查結果[3]顯示，NAFLD在肥胖相關性2型糖尿病（obesity-related type 2 diabetes，OR-T2DM）患者中的發病率更高，可達60%～70%。OR-T2DM患者在罹患NAFLD后，不僅會出現血糖指標升高的情況，還會出現血壓指標、肝功能指標和肝纖維化指標異常的情況，從而增加其治療的難度。達格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉運體-2(sodium -glucose linked transporter-2，SGLT-2) 抑制劑，具有抑制葡萄糖重吸收、降甘油三酯（triacylglycerol，TG）、降血壓、降尿酸、改善肝功能等作用，因此非常適合OR-T2DM伴NAFLD的患者使用[4-5]。本次研究主要探討達格列凈對OR-T2DM伴NAFLD患者肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象為2019年1月至2019年12 月期間江蘇大學附屬武進醫院收治的104例OR-T2DM伴NAFLD患者。這104例患者的納入標準為：1）病情符合《中國2型糖尿病防治指南》( 2017年版)中規定的OR-T2DM的診斷標準[6]。2）病情符合《中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組非酒精性脂肪肝病診療指南》（2018年更新版）中規定的NAFLD的診斷標準[1]。3）年齡為25～70歲。4）糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1C）的水平≥7.5%。5）體重指數(body mass index ，BMI)≥25 kg/m2。6）谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase ，ALT)和谷草轉氨酶(aspartate transaminase， AST)的水平超過正常值，但在正常值上限的2.5倍以內。7）簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。其排除標準為：1）患有1型糖尿病或成人隱匿性免疫性糖尿病。2）女性患者處于妊娠期或哺乳期。3）合并有嚴重的心、腦、腎功能障礙。4）合并有嚴重的感染性疾病或患有惡性腫瘤。5）生活不能自理或治療依從性不佳。6）合并有糖尿病急性并發癥。7）患有病毒性肝炎或自身免疫性肝病。將這104例患者分為觀察組和對照組，每組各52例患者。兩組患者的基線資料見表1。兩組患者的基線資料相比，P＞0.05，存在可比性。在本次研究的過程中，觀察組患者中有1例（1.92%）患者脫離研究，對照組患者中有3例（5.77%）患者脫離研究，兩組患者中脫離研究的人數差異無統計學意義，P＞0.05。本次研究獲得了江蘇大學附屬武進醫院醫學倫理委員會的批準。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 方法

兩組患者均使用二甲雙胍緩釋片進行常規治療。二甲雙胍緩釋片的用法為：口服，2000 mg/次，1次/d。在進行常規治療的基礎上，給觀察組患者加用達格列凈，給對照組患者加用格列齊特。達格列凈的用法為：口服，10 mg/次，1次/d。格列齊特的用法為：口服，30～60 mg/次，1次/d。兩組患者在使用上述藥物治療效果不理想的情況下，可根據餐后2小時血糖（2-hour post-meal blood glucose，2hPBG）的水平，加用拜糖平進行治療。拜糖平的用法為：口服，50～150 mg/次，1次/d。兩組患者在治療期間均不使用保肝藥和調脂藥，其治療時間均為12周。

1.3 觀察指標

治療12周后，觀察并比較兩組患者空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）的水平、2hPBG的水平、HbA1c的水平、血尿酸的水平、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）的水平、TG的水平、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein ，LDL-C）的水平、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL-C）的水平、收縮壓（systolic blood pressure ,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure ，DBP）、BMI、血清ALT的水平、AST的水平、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，C-Ⅳ）的水平、透明質酸（yaluronic acid，HA）的水平、層黏蛋白（laminin，LN）的水平，同時觀察兩組患者發生低血糖的情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件對本次研究中的數據進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者各項血糖指標和血尿酸水平的比較

治療前，兩組患者FBG、2hPBG、血尿酸的水平及HbA1c相比，P＞0.05。治療12周后，兩組患者FBG、2hPBG的水平及HbA1c均較治療前有明顯的下降，但組間相比，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血尿酸的水平均低于治療前，且觀察組患者治療前后血尿酸水平的差值低于對照組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者各項血糖指標和血尿酸水平的比較（±s ）

表2 治療前后兩組患者各項血糖指標和血尿酸水平的比較（±s ）

組別（n=52） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 8.58±1.43 5.77±0.65 2.81±0.92 16.32±2.05 8.44±1.12 7.87±3.25對照組 8.71±1.79 5.68±0.57 3.03±0.98 15.74±2.12 8.81±1.31 7.93±3.51 t值 0.433 0.735 1.158 1.384 1.511 1.39 P值 0.666 0.464 0.249 0.169 0.134 0.168組別（n=52） HbA1C（%） 尿酸（μmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 8.23±0.45 6.50±0.46 1.73±0.72 388.52±59.43 376.68±44.46 11.83±8.86對照組 8.29±0.36 6.34±0.56 1.95±0.81 388.26±48.75 381.58±52.87 1.12±1.84 t值 0.734 1.564 1.437 0.758 0.502 8.29 P值 0.465 0.121 0.154 0.45 0.617 0.001

2.2 治療前后兩組患者各項血脂指標的比較

治療前，兩組患者的各項血脂指標相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血清TG的水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清TG的水平及治療前后血清TG水平的差值均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者各項血脂指標的比較（±s ）

表3 治療前后兩組患者各項血脂指標的比較（±s ）

組別（n=52） TC（mmol/L） TG（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 5.62±0.90 5.42±0.87 0.20±0.15 3.11±0.57 1.96±0.43 1.15±0.62對照組 5.80±0.93 5.58±0.86 0.22±0.19 3.02±0.53 2.57±0.49 0.45±0.34 t值 0.984 0.925 0.585 0.813 6.624 6.961 P值 0.328 0.357 0.559 0.418 0.001 0.001組別（n=52） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）觀察組 治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值對照組 3.98±0.94 3.57±0.85 0.41±0.25 1.13±0.24 1.19±0.33 0.06±0.10 t值 4.11±1.02 3.69±0.88 0.42±0.27 1.13±0.35 1.16±0.42 0.03±0.08 P值 0.663 0.694 0.192 1.043 0.389 1.652

2.3 兩組患者治療前后血壓指標、BMI和肌酐水平的比較

治療前，兩組患者SBP、DBP、BMI和肌酐水平的水平相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者SBP、DBP、BMI均較治療前有所下降，其中觀察組患者的BMI及治療前后SBP、DBP、BMI的差值均低于對照組患者，P＜0.05。治療后，兩組患者肌酐的水平及治療前后肌酐水平的差值相比，P＞0.05。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血壓指標、BMI和肌酐水平的比較（±s ）

表4 兩組患者治療前后血壓指標、BMI和肌酐水平的比較（±s ）

組別（n=52） SBP（mmHg） DBP（mmHg）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 142.78±11.04 137.83±13.34 4.95±2.98 84.50±8.63 84.27±7.84 0.23±0.34對照組 144.22±12.21 141.92±10.56 2.31±1.74 83.67±8.54 85.42±9.12 1.75±1.36 t值 0.619 1.696 5.382 0.483 0.677 7.735 P值 0.537 0.093 ＜0.001 0.63 0.5 ＜0.001組別（n=52） BMI（kg/m2） 肌酐（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 28.28±1.54 27.24±1.32 1.04±0.67 86.74±7.53 85.79±8.15 0.95±0.72對照組 28.56±1.48 28.17±1.51 0.39±0.46 87.136±7.62 86.89±6.87 0.75±0.35 t值 0.926 3.283 5.634 0.409 0.728 1.755 P值 0.357 0.001 0.001 0.683 0.468 0.082

2.4 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標的比較

治療前，兩組患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平均低于治療前，且觀察組患者血清AST、ALT、HA、LA的水平及治療前后血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ水平的差值均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表5。

表5 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標的比較（±s ）

表5 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標的比較（±s ）

ALT（IU/L）組別（n=52） AST（IU/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 64.53±13.46 54.43±12.47 10.09±6.87 70.42±12.12 57.83±13.45 12.58±8.76對照組 66.21±11.97 59.72±11.98 6.49±3.87 68.43±11.87 63.74±14.03 4.69±3.55 t值 0.659 2.02 3.211 0.829 2.151 6.177 P值 0.511 0.046 0.002 0.409 0.034 0.001組別（n=52） HA（ng/mL） LA（ng/mL）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 85.22±20.71 70.71±11.25 15.52±11.22 78.97±15.65 67.24±10.57 11.72±9.21對照組 80.16±18.65 75.28±10.14 4.88±2.79 74.87±16.24 73.16±9.35 1.72±2.34 t值 1.282 2.131 6.448 1.129 2.035 7.374 P值 0.203 0.036 0.001 0.262 0.045 0.001組別（n=52） C-Ⅳ（ng/mL）治療前 治療12周后 差值觀察組 78.56±17.26 66.24±15.57 12.32±9.56對照組 75.23±18.43 71.29±14.06 3.93±2.77 t值 0.933 1.823 5.908 P值 0.353 0.071 0.001

2.5 兩組患者發生低血糖情況的比較

治療期間，觀察組患者人均低血糖的發生次數為(1.44±1.08）次/月，對照組患者人均低血糖的發生次數為(1.53±1.17)次/月，二者相比，P＞0.05。治療期間，兩組患者均未發生嚴重的低血糖。

3 討論

NAFLD是OR-T2DM患者常見的并發癥。導致ORT2DM患者并發NAFLD的原因包括以下兩個方面：1）ORT2DM患者常存在胰島素抵抗。這種情況會導致其血液中游離脂肪酸的含量增加，從而使大量的脂肪酸被肝臟攝取并儲存，進而形成NAFLD[1，7]。2）肥胖是引起 NAFLD 的獨立危險因素。有調查資料顯示[8-9]，BMI＜25 kg/m2的人患NAFLD的幾率僅為16.4%，BMI＞30 kg/m2的人患NAFLD的幾率為75.8%，BMI＞40 kg/m2的人患NAFLD的幾率高達96%。鑒于OR-T2DM和NAFLD之間的因果關系，臨床醫生在對OR-T2DM伴NAFLD患者進行治療時，應盡量選擇具有抑制NAFLD進展作用的降糖藥。

達格列凈是臨床上治療OR-T2DM伴NAFLD的常用藥。該藥屬于SGLT-2抑制劑。有研究[5,10]證實，達格列凈具有降低血清TG的水平、減少內臟中脂肪的含量、增加血液中高密度脂蛋白膽固醇含量的作用。Eriksson等[11]的研究發現，達格列凈不僅能降低OR-T2DM患者的BMI，減少其腹部脂肪的含量，還能降低其血清中ALT、AST和γ-谷氨酰轉移酶等肝臟損傷標志物的水平。HANNAH等[12-13]的研究發現，達格列凈具有降體重的作用。而NAFLD 患者的體重若能下降10%左右，就能有效地抑制甚至逆轉其脂肪肝和肝纖維化的進程。史曉荻等[14]的研究發現，達格列凈具有改善血管內皮功能和肝臟微循環的作用。這一作用對NAFLD患者的病情具有抑制作用。相關的動物研究[15-16]表明，達格列凈可有效地改善NAFLD患者肝臟脂肪變性的情況，從而抑制其病情的進展。

在本次研究中，觀察組患者中有1例患者脫離研究。該例患者為女性，其脫離研究的原因為發生了尿路感染，需要使用會對本次研究結果產生影響的抗生素進行治療。對照組患者中有3例患者脫離研究。其中有1例患者脫離研究的原因為在治療的過程中，其ALT及AST的水平升高并超過正常值的2.5倍。有1例患者脫離研究的原因為出現了嚴重的用藥反應（胃腸道不適）。有1例患者脫離研究的原因為工作忙，不能及時完善相關資料。上述情況未對本次研究的結果產生影響。

本次研究的結果證實，用達格列凈對OR-T2DM伴NAFLD患者進行治療可有效地降低其血壓、尿酸、血脂、肝功能指標和肝纖維化指標的水平，改善其BMI，抑制其肝纖維化的進程。