感染標志物的臨床應用及研究進展

楊小兵

【關鍵詞】 感染;生物學標志物;診斷;鑒別;綜述

中圖分類號：R473.5文獻標志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.013

感染可發生于人體任何部位，嚴重的感染甚至可能危及患者生命。感染性疾病的診斷如果沒有實驗室指標的鑒別，僅僅依據患者癥狀、體征、影像學表現極有可能發生誤診。某些非感染性疾病如血液病、隱源性機化性肺炎（COP）、自身免疫性疾病等也可表現為感染的癥狀，在此情況下感染標志物的檢測對臨床疾病鑒別診斷的價值更大。除白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）等傳統指標外，某些生物標志物對指導抗感染方案有重要參考意義，甚至能鑒別導致感染的致病原（細菌、病毒、結核或真菌）[1]，以便進行疾病的早期診斷并實施合理的抗感染治療[2]。因此，探討特異性與敏感度高的感染標志物具有重要的臨床意義。現對感染生物標志物進行整理、歸納并綜述如下。

1 傳統感染生物標志物

1.1 WBC

WBC是人體血液中具有吞噬功能的重要細胞，同時也是臨床初步判斷感染與否的常用指標，主要通過觀察白細胞計數及分類比例，WBC有生理性升高和病理性升高;但其可受諸多因素影響[3]，特異性不高，需要綜合判斷各項實驗室指標和臨床表現。當機體發生細菌等感染，血液中的WBC計數迅速升高，和感染程度、病情嚴重度、預后等緊密關聯，嚴重時導致敗血癥甚至危及患者生命[4]。有報道[5]認為WBC可作為新生兒膿毒癥早期快速診斷的指標。而WBC計數不升高或降低，應排除病毒感染可能，范久波等[6]對30例新型冠狀病毒肺炎（COVID19）確診患者觀察WBC計數無變化。而區靜怡等[7]對145例COVID19確診患者觀察發現WBC計數水平明顯降低。因此WBC計數可以初步判斷患者感染程度從而及時指導臨床治療。

1.2 ESR

ESR檢測方法簡便，屬于非特異性炎癥反應指標，在病理情況下會明顯升高。ESR在臨床感染的檢測中應用較廣[8]。馬維理等[9]研究證實ESR在脊柱手術后感染患者中呈高表達，在某種程度上可反映脊柱手術后感染情況。ESR對結核[10]、植入物繼發感染[11]的診斷有幫助，但由于其敏感性和特異性較低，因此ESR的應用具有一定局限性，聯合檢測可提高其診斷的準確性。

1.3 C反應蛋白（CRP）

CRP是一種重要的急性期反應蛋白，是臨床感染早期診斷的常用指標之一。在腫瘤患者感染時CRP升高常早于癥狀表現[12]。劉穎等人[13]研究發現兒童急性白血病化療期骨髓抑制合并感染血清CRP水平升高，并與病情嚴重程度呈正相關，與吳春娃等[14]對惡性腫瘤化療后感染的研究結果一致。 CRP不受性別、年齡、貧血等因素影響，而且比白細胞計數變化更有特異性。但莫麗亞[15]認為CRP鑒別細菌或病毒感染的特異性不高，鑒別小兒顱內感染病原體的特異性遠低于降鈣素原（PCT）。也有報道[16]表明CRP在診斷、進展和轉歸的過程中特異性不高。在多數非感染性疾病如心肌梗死后、外傷、手術、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等發生時也明顯升高，CRP濃度和感染范圍、嚴重度有一定關系，但對重癥感染、血流感染的預測價值有限[1]。聯合監測其他指標可以提高診斷效能。

2 近年來廣泛應用的感染生物標志物

2.1 降鈣素原（PCT）

PCT是降鈣素的前體。在發生細菌感染早期即可升高，2 h后可在外周血中檢出[17]。國內專家共識認為，細菌性腦膜炎患兒血清PCT濃度比病毒性感染時升高更明顯，敏感度和特異度高[18]。有研究[9]表明PCT可用于輔助診斷和監測脊柱手術后患者感染發生情況。國外學者[19]認為PCT在腫瘤發熱或感染發熱鑒別中應用價值較高。對確診為COVID19患者的研究[7，20]發現患者PCT水平升高，且可能與病情嚴重程度有關。韓菲等人[21]證實下呼吸道感染性疾病可導致血清PCT水平明顯升高，且增幅較病毒感染性疾病高，提示PCT可用于兒童下呼吸道細菌感染性疾病的早期診斷，且聯合血清淀粉樣蛋白A（SAA）、CRP檢查能夠獲得更高的特異性、靈敏度和準確率。也有文獻報道[22]PCT作為脊柱手術后特別是發熱患者鑒別感染可能性的監測指標，敏感性、特異性及時效性較ESR、CRP更高，與丁彩田等[8]報道一致。因此降鈣素原常被視作嚴重細菌感染和膿毒癥早期診斷的重要標志物。

2.2 肝素結合蛋白（HBP）

1984年，HBP由SHAFER等[23]首先分離發現，具有炎癥調節、趨化作用和殺菌活性[24]，可在血漿、感染組織、尿液、腦脊液等組織和體液中表達。既往研究表明：HBP可以作為肺炎、泌尿系感染診斷的一種標志物[25～26]。劉俊等人[24]發現腦脊液HBP對開顱術后顱內感染早期診斷價值高于腦脊液WBC、GLU、Cl、Tp、Lac等指標，且其血清HBP對開顱術后顱內感染的早期診斷價值也優于體溫及血清PCT、CRP、WBC等指標。HBP目前正廣泛應用于臨床和研究中。

2.3 白細胞介素6（IL6）

IL6作為炎癥、肝臟急性期反應的關鍵遞質，可誘導產生CRP、PCT、SAA等[27]。IL6在炎癥反應時迅速升高，感染后3 h即達峰值，有國外學者認為，IL6可作為膿毒癥的獨立預警標志物[28];國內學者[20]發現，IL6>56.12 pg/mL是膿毒癥患者不良結局的獨立預測因子，在臨床多用于診斷感染性疾病，且在鑒別細菌或病毒感染中有較高的應用價值，IL6檢測對于急性感染的早期發現具有明顯優勢，其升高水平和感染的嚴重度相符，可用來評價感染嚴重度及預后評估，但在甄別感染與非感染方面的特異性較PCT、CRP低[1]。

2.4 SAA

SAA最早在1976年被分離發現，為組織淀粉樣蛋白A的前體。受炎癥、病毒或細菌感染等的影響，機體纖維母細胞、巨噬細胞被激活而合成并釋放大量的SAA，其在血液中的濃度短時間內出現大幅度升高，于12 h左右達到峰值[29]。已有報道[30]證實SAA 檢測的敏感度、特異度、預測值均高于CRP檢測，可作為細菌感染早期診斷的重要參考指標，SAA聯合CRP檢測可提高診斷效能，與文獻[14]報道一致，應用價值更高，可為臨床診斷提供重要的參考依據。

3 具有潛在臨床應用價值的感染生物標志物

3.1 可溶性髓系細胞表達觸發受體1（TREM1）

TREM1是感染相關免疫球蛋白，sTREM1是其可溶性形式，可介導細菌、真菌等成分和代謝產物的急性期反應，巨噬細胞被激活而釋放，sTREM1很快出現且半衰期短，在非感染性炎癥疾病中很少出現[31]，邊艷麗等[32]將ICU接受機械通氣的疑似呼吸機相關性肺炎（VAP）患者作為研究對象，發現肺泡灌洗液sTREM1可作為VAP診斷與鑒別診斷的標志物。符家傳等[33]觀察首次收治的膿毒癥和嚴重膿毒癥患者各100例，對比兩組患者血清sTREM1、腎上腺髓質素前體（proADM）、PCT水平，認為sTREM1在診斷、預后判斷、治療上有重要價值，且在評估膿毒癥患者病情嚴重程度的優勢較proADM及PCT明顯。HAFNER等[34]發現sTREM1水平升高的感染者病死率是未升高者的2.54倍，提示sTREM1水平與疾病的嚴重程度和病死率相關。而楊志明等[35]通過對24例重癥肺炎患者和19名健康體檢者對照觀察sTREM1水平，結果兩組血漿sTREM1水平比較差異無統計學意義，認為sTREM1用于重癥肺炎的病情和預后評估尚需持謹慎態度。sTREM1升高和疾病的嚴重程度以及預后緊密相關，可作為判斷膿毒癥早期患者預后的重要生物標志物[36]，因此具有潛在的臨床重要價值。

3.2 proADM

ADM是舒血管活性多肽，有調節炎癥、抗感染的作用，生成后很快從血流中消失，檢測難度大。ADM起源于前體肽，此前體肽經過剪切成為具有不同生物活性的片段，即為ADM前體中段（proADM），在血流中比ADM穩定，可直接體現明顯減弱的ADM活性肽水平[1]，熊夢然等[37]研究發現在膿毒癥患者早期血漿proADM水平即明顯升高，可作為膿毒癥診斷的生物標志物，且相比WBC、CRP和PCT，準確性更高，更利于膿毒癥的早發現、早診斷。而符家傳等[33]則認為 proADM和sTREM1在膿毒癥的診斷上都是很有價值的生物學指標，但是proADM 在病情嚴重程度判斷上不如sTREM1有價值，在預后判斷上與PCT相比也無優勢。吳瑤等人[38]發現膿毒癥患者proADM水平升高，且與感染嚴重程度和預后密切相關，可輔助診斷和指導治療。總之proADM也是臨床應用潛在有效的標志物。

3.3 脂多糖結合蛋白（LBP）

LBP是一種可溶性急性時相反應蛋白，可以誘發機體釋放IL1、IL6等炎性因子，使炎癥反應過度、免疫防御功能衰弱，進而導致膿毒癥。當機體出現炎癥、感染等反應時，血清LBP水平升高，對病情及預后評估具有一定的診斷價值[39]。有學者[40]發現LBP水平升高是感染發生的相關危險因素，且具有預測價值，可為臨床預先干預和精準化診治提供量化參考。

4 小結

以上實驗檢測指標都具有一定的診斷價值，但尚不能取代臨床觀察、影像學、痰或血培養結果，需要對患者病史、癥狀體征以及各種檢查項目全面綜合分析才能及時、準確診斷感染性疾病。早期檢測CRP、PCT、IL6、SAA有助于預測感染的發生，多指標聯合檢測對感染早期鑒別診斷的臨床價值更高，而各種快速檢測技術為感染生物標志物的臨床應用及快速發展提供了良好的平臺和前景。近年來隨著對感染性疾病標志物的關注度日益提升，研究技術、手段推陳出新，檢測方法的優化，相信更多具有靈敏性、特異性的實驗室檢測指標將在早期感染性疾病的診斷和降低首診延誤率中發揮更明顯的優勢。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-03-29 修回日期：2021-04-26）

（編輯：潘明志）