阿法骨化醇對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、CAT評分、6 min步行距離的影響>

張青，崔棟慧，魯曉怡，趙云峰，馮契靚>

(上海市浦東新區 浦南醫院，上海 200125)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發病率、致殘率和死亡率高，社會經濟負擔重。COPD患者中骨質疏松的比例明顯高于同齡健康者，多項研究發現 COPD 患者存在骨質疏松或骨量減少[1- 3]。目前認為，除年齡增加、吸煙、營養不良外，低氧、免疫功能紊亂、肺功能差、運動能力下降、全身炎癥反應及糖皮質激素的使用等均可影響骨代謝，導致骨量的流失[4]。阿法骨化醇是治療骨質疏松的有效藥物，在肝臟被迅速轉化成1，25- 二羥基維生素D3，后者為維生素D3的代謝物，起到調節鈣和磷酸鹽代謝的作用，其主要作用是通過提高體內血循環中1，25- 二羥基維生素D3水平從而增加鈣、磷酸鹽的腸道吸收，促進骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，同時減少骨鈣消溶，穩定骨鈣的內環境，促進骨骼的正常鈣化和骨礦化，增加骨量，改善骨形態學從而調節骨代謝、促進骨形成，減少骨折發生的風險，目前已經成為骨質疏松癥的基礎用藥[5]。本研究旨在探討口服阿法骨化醇軟膠囊對COPD患者肺功能、CAT評分、6 min步行距離的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隊列研究，納入2018年12月至2019年10月上海市浦東新區浦南醫院呼吸內科病房收治的存在骨量減少(骨密度T值為-2.5～-1.0)[5]的COPD C、D級患者240例，其中男148例，女92例，年齡55～74歲(中位年齡66.5歲)。入組標準：符合2018年GOLD指南[6]中COPD診斷標準。排除標準：(1) 合并其他嚴重心、腦血管疾病及其他低骨量代謝性疾病者；(2) 下呼吸道感染、呼吸衰竭患者；(3) 糖尿病、甲狀旁腺功能亢進、甲亢等繼發性骨質疏松者；(4) 半年內接受維生素D、鈣劑等抗骨質疏松藥物治療者；(5) 接受免疫調節治療、非甾體類抗炎藥、口服糖皮質激素等患者；(6) 研究者認為不宜納入研究的特殊人群。本研究已通過上海市浦東新區浦南醫院倫理委員會批準。

本研究240例C、D級COPD患者按照隨機數字表法分為對照組(A組)、阿法骨化醇組(B組)、阿法骨化醇聯合碳酸鈣組(C組)，每組均為80例患者。患者均隨訪1年，隨訪期間3組患者每天均常規吸入噻托溴銨(正大天晴有限公司生產，每粒18 μg，每天吸入1粒)，B組每天加服阿法骨化醇(昆明貝克諾頓制藥有限公司生產，每粒0.25 μg，每天口服2粒)，C組每天加服阿法骨化醇及碳酸鈣(北京振東康遠制藥有限公司生產，每片0.5 g，每天口服1片)。患者入組時、隨訪第6、12個月均測定患者的骨密度、肺功能、CAT評分、6 min步行距離，比較3組患者不同時間點各觀察指標的差異，計算骨密度與有關指標之間的相關性，并觀察患者有無不良反應。在3組患者1年的隨訪期間，為了保證研究數據的科學性、嚴謹性，刪除了因急性加重而住院患者的臨床信息。

1.2 研究方法

1.2.1 骨密度的測定 采用美國GE牌雙能X線骨密度測定儀測定L4腰椎骨密度值，單位為g·cm-2，計算T值。T值≤-2.5代表骨質疏松，T值介于-2.5～-1.0代表骨量減少，T值≥-1.0代表骨量正常[5,7]。

1.2.2 肺功能測定 使用意大利生產的COSMED肺功能儀測定肺功能，記錄FEV1/FVC、FEV1%等結果。

1.2.3 CAT評分的測定 CAT問卷是瓊斯(Jones PW) 教授研發完成的，主要用于對COPD患者的病情嚴重程度進行簡便和可靠評價。CAT問卷共有8項內容，包括患者的癥狀、活動能力、心理、睡眠和社會能力等方面，患者根據自身狀況對每個項目進行評分，并將得分相加。CAT分值范圍是0～40分，得分0～10分的患者被評為“輕微影響”，11～20分者為“中等影響”，21～30分者為“嚴重影響”，31～40分者為“非常嚴重影響”[8]。

1.2.4 6 min步行距離的測定 在病房走廊內用米尺事先測定30 m距離，標明起始點位置，每5 m標注數字，記錄患者6 min所行走的距離值。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者有關指標的比較

3組患者入院時骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、CAT評分、6 min步行距離等指標之間的差異均無統計學意義(均P>0.05)。3組患者隨訪6個月時比較，B、C組骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距離均明顯高于A組、而CAT評分均明顯低于A組(均P<0.05)。3組患者隨訪12個月時比較，B、C組骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距離均明顯高于A組、而CAT評分均明顯低于A組(均P<0.05)。

各組內之間比較，A組患者隨訪12個月時骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距離均明顯低于入院時、而CAT評分明顯高于入院時(均P<0.05)。B、C兩組患者隨訪12個月時骨密度、FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距離均明顯高于入院時、而CAT評分明顯低于入院時(均P<0.05)。見表1。

表1 3組患者有關指標的比較

2.2 相關性研究

A、B、C 3組患者入院時、隨訪6個月及12個月時骨密度均與FEV1/FVC、FEV1%、6 min步行距離呈正相關(均P<0.05)，與CAT評分呈負相關(均P<0.05)，見表2。

表2 3組患者骨密度與有關指標的相關性

2.3 不良反應

240例COPD患者隨訪12個月，僅發現16例患者出現惡心、腹部不適、食欲不振、嘔吐等消化道癥狀，短暫停藥后上述癥狀逐漸消失。

3 討 論

COPD患者發生骨質疏松的機制至今尚未完全明確，高齡、吸煙、營養不良外，低氧、免疫功能紊亂、肺功能差、運動能力下降、間接性維生素 D 缺乏(戶外活動較少，日曬不足)[9]、全身炎癥反應及糖皮質激素的使用等均可影響骨代謝，導致骨量的流失[4]。Kjensli 等[10]指出骨密度與COPD相關，隨著COPD疾病的加重骨密度是逐漸降低的。

COPD 患者存在氣道慢性炎癥，有研究發現肺功能下降與氣道炎癥標志物水平升高顯著相關，而炎癥標志物水平升高是發生骨質疏松的危險因素[11]。維生素D可減輕COPD氣道炎癥， 增強吸氣肌收縮力，改善患者的癥狀及FEV1%，從而改善患者肺功能。

阿法骨化醇軟膠囊是一種鈣磷代謝調節藥物，具有較強的維生素D活性，不僅能有效維持患者骨鈣內環境平衡，促進體內鈣、磷離子吸收，降低體內甲狀旁腺素含量，還能促進患者骨骼骨礦化，提高其骨量，有助于骨形態學得以優化，進而能使患者機體骨代謝活動改善、促進骨形成[11]。成骨細胞還是阿法骨化醇的重要靶器官，該藥可有效地促進骨基質及相關蛋白質的合成，提高骨鈣素濃度，抑制骨吸收，從而可增加骨密度[12]。本研究結果顯示，阿法骨化醇可以增加COPD患者的骨密度、改善肺功能、降低CAT評分、增加6 min 步行距離。

綜上所述，長期口服阿法骨化醇可以增加COPD患者的骨密度、改善肺功能、降低CAT評分、增加6 min步行距離，而且不良反應輕微。本研究存在的不足之處是小樣本、單中心臨床研究，以后要進行大樣本、多中心的臨床研究，為阿法骨化醇以后在臨床上推廣應用提供依據。