腎功能不全的老年高血壓患者收縮壓控制水平對腎小球濾過率影響的隨訪研究>

孫敏，李鳳麗，竇毓，郭紅梅，季鵬>

(南京醫科大學 附屬老年病醫院，江蘇 南京 210024)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是世界性的公共健康問題，其發病率及患病率呈不斷上升的趨勢[1]。近年來，高血壓已成為CKD的主要病因[2]。估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR))是評估腎功能的簡便而敏感的指標，可通過MDRD改良公式來評估[3]。不同的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)控制水平對高血壓患者腎功能存在不同的影響，但對于已經出現輕度腎功能不全的老年高血壓患者的相關研究鮮有報道。為探索SBP控制水平與輕度慢性腎功能不全的老年高血壓患者腎功能之間的關聯，我們選取CKDⅡ期的老年高血壓患者進行隨訪觀察研究，分析老年高血壓患者不同的SBP控制水平對腎小球濾過率的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究的對象為2001年2月14日以來在南京醫科大學附屬老年醫院就診的老年高血壓患者，納入條件為：(1) 確診的原發性高血壓患者；(2) 年齡≥60歲者；(3) eGFR介于60～89 ml·min-1·1.73 m-2者；(4) 無心理精神疾患者。

1.2 研究方法

本研究是對以醫院為基礎的高血壓患者的隨訪觀察，納入分析的第1例患者的入組時間為2001年2月14日，最后1例的入組時間為2019年12月25日，觀察終點時間為2019年12月30日。研究對象的入院隨訪頻次為每3個月1次，隨訪的陽性事件為研究對象的eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，當研究對象在隨訪期間的任1次隨訪時確診eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，則認為觀察到陽性事件而終止隨訪。隨訪地點為南京醫科大學附屬老年醫院心內科診室，由接診醫生負責診療和隨訪信息的收集。

研究內容為老年高血壓患者的SBP控制水平對腎功能的影響，收集的信息包含入組基線信息和隨訪信息。基線信息主要包含研究對象的社會人口學特征、高血壓的相關病史、其它主要慢性病史、診室血壓測量值、生化指標(包含肝功能、腎功能、血電解質、血脂指標)、身高、體重。隨訪信息主要包括診室血壓測量值、腎功能指標(尿素氮、血肌酐、尿微量白蛋白肌酐比)。在分析中使用的數據包括研究對象的性別、年齡、身高、體重、入組時已存在的主要慢性病史情況(包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、腦梗、短暫腦缺血發作、房顫)、基線時的丙氨酸氨基轉移酶、血脂指標、血肌酐、尿素氮，以及隨訪終止時年齡、血肌酐值。

1.3 研究變量

1.3.1 結局變量 結局變量為隨訪期間觀察到的高血壓患者的腎功能狀況，以eGFR作為腎功能狀況的評價指標。CKDⅡ期定義為60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2， CKDⅢ期定義為eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。eGFR采用MDRD 公式進行計算，即eGFR= 186 ×血肌酐(mg·dl-1)-1.154 ×年齡(歲)-0.203 ×0.742(如為女性)。在數據分析時，將研究對象分為eGFR≥60 ml·min·1.73 m-2、eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2兩組。

1.3.2 解釋性變量 解釋性變量為基線時高血壓患者的SBP控制水平。在測量血壓前病人須安靜休息10 min，采用歐姆龍HBP- 1300上臂式全自動電子血壓計測量坐位上臂血壓，每人測量2 次，間隔1 min，以2 次測量值的均數作為病人的血壓值進行記錄。依據《中國高血壓防治指南》(2000修訂版) 的高血壓診斷標準對患者進行診斷[4]，隨訪觀察期間《中國高血壓防治指南》多次更新，但高血壓診斷標準沒有變化，因而對研究對象的血壓測量方法和高血壓診斷標準沒有影響。《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)推薦合并CKD的高血壓患者SBP應降至130 mmHg以下[5]，且有報道認為SBP控制的過低也會增加腎功能損害的風險，故本研究以120 mmHg≤SBP<130 mmHg組作為參照組[6]。因而，根據研究對象入組時的基線SBP控制水平，在分析時將研究對象分為S1(SBP<120 mmHg)、S2(120 mmHg≤SBP<130 mmHg)(參照組)、S3(130 mmHg≤SBP<140 mmHg)、S4(140 mmHg≤SBP<150 mmHg)、S5(150 mmHg≤SBP<160 mmHg)、S6(SBP≥160 mmHg)6個組。

1.3.3 協變量 分析中納入考慮的協變量包含年齡、性別、FPG、TG、TC、LDL- C以及主要合并癥，應用羅氏P800 全自動生化分析儀進行相關血清生化指標的檢測。在數據分析時按年齡分層將研究對象劃分為60～79歲組及≥80歲兩組，將性別以男性或女性人群數據分層統計分析，賦值情況見表1。

表1 各變量賦值情況

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，各組間比較采用t檢驗; 計數資料以百分比表示，分類變量組間比較采用卡方檢驗; 使用多因素COX回歸模型(考慮研究對象的觀察人年數)計算風險比(HR)及95%可信區間(CI)來分析SBP對eGFR的影響。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料分析

納入觀察的研究對象為381例，完成隨訪318例，隨訪率為83.46%，平均隨訪時間為3.42年。完成隨訪的318例中男192例，女126例，平均年齡(75.71±4.21)歲。失訪的63例與完成隨訪的318例的基線信息在性別、SBP、eGFR狀況三方面差異無統計學意義(P>0.05)。≥80歲研究對象較60～79歲者的失訪率更高(P<0.05)(表2)，失訪原因多為高齡患者交通困難難以定期入院隨訪。完成隨訪的318例按SBP水平分成6組，各組在年齡、性別構成、血脂、血糖及合并癥等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 各組研究對象失訪情況比較

表3 研究對象基線時的基本信息

2.2 性別、年齡對腎功能減退的影響

女性高血壓患者發生腎功能減退的風險顯著大于男性高血壓患者(HR=1.49，95%CI:1.08～2.06)，同時≥80歲的高血壓患者比60～79歲者更容易發生腎功能減退(HR=3.48，95%CI:2.26～5.35)，見表4。

表4 研究對象性別、年齡對腎功能減退的影響

2.3 合并癥對腎功能減退的影響

研究對象中合并房顫的高血壓患者較無房顫高血壓患者更容易出現腎功能減退(HR=1.92，95%CI:1.82～3.12)，而合并TIA、心絞痛、腦梗、心衰的高血壓患者與無相關合并癥的高血壓患者相比，腎功能減退風險差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 合并癥對腎功能減退影響

2.4 不同基線SBP水平對腎功能減退的影響

與參照組患者相比，其余5組患者腎功能進展為CKDⅢ期的風險更高(HR> 1，P<0.05)，見表6。

表6 研究對象SBP控制水平對腎功能減退的影響

3 討 論

高SBP已成為世界上全人群死亡歸因的最主要危險因素，2019年度因高SBP導致死亡的人數達到1 080萬[7]。老年高血壓患者因動脈硬化、血管彈性下降，會逐漸出現SBP升高、舒張壓下降的現象，多表現為單純收縮期高血壓[8]。現有的臨床研究表明SBP升高會引起eGFR下降[9- 11]，而降壓治療能降低腎臟損害風險[12- 13]。不同的血壓控制水平對腎功能的影響不同，而老年高血壓患者的診斷和治療存在其特殊性，因此老年高血壓患者降壓的目標值與中年人群應有區別。2018年《中國高血壓專家共識》建議65～79歲老年人血壓應降至150/90 mmHg以下，若能耐受可進一步降低至140/90 mmHg以下(ⅡaB)，≥80歲老年人應降至150/90 mmHg以下(ⅡaB)。Robles等[14]研究提示，不管是SBP還是舒張壓的最佳治療目標均存在“J”型曲線。日本的JATOS臨床研究發現對于65歲老年高血壓患者強化降壓(SBP<140 mmHg)較SBP控制在140 mmHg以上患者增加了心血管事件風險，降壓治療的“J”型曲線現象主要存在于心血管事件方面，與腎功能保護的關系有待研究[15]。Pajewski等[6]對SBP的臨床研究(SPRINT研究)結果顯示，80歲以上高齡高血壓患者SBP<120 mmHg人群較SBP控制在120～140 mmHg組人群雖能降低心血管事件，但增加了急性腎損傷及腎功能減退風險。Xie等[16]人對2016年以前高血壓對腎功能影響的臨床研究進行薈萃分析顯示，強化降壓組(平均133/76 mmHg)比標準降壓組(平均140/81 mmHg)腎病進展風險降低19%，對于已經有腎病的患者獲益更明顯。現有的臨床研究發現合并嚴重腎功能不全(進入CKDⅢ期以上)的高血壓患者，血壓控制目標值為140/90 mmHg 以下[17]。而從降低總體死亡率方面考慮，合并CKD的高血壓患者血壓控制目標值推薦為130/80 mmHg 以下[18]。但對于已經進入CKDⅡ期的老年高血壓患者，更詳細的SBP控制目標值有待進一步研究[12]。

本研究通過對老年高血壓患者的隨訪觀察結果顯示，已經進入CKDⅡ期的老年高血壓患者與SBP水平控制在120～129 mmHg者相比，SBP水平控制過低(SBP<120 mmHg)或偏高均可以增加腎功能減退的風險，提示在腎功能保護方面老年高血壓患者的最佳SBP控制水平存在“J”型曲線。其機制復雜，可能由腎動脈血流動力學、腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統、炎癥及氧化應激等多種因素共同參與所致[19]，需要進一步研究證實。

Michihiro等[20]的高血壓隨訪研究發現<75歲的男性較女性更容易出現腎功能異常，Chen等[21]研究發現男性患者eGFR受年齡影響更大，而本研究觀察到60歲以上高血壓女性患者較男性更容易出現eGFR降低。80歲以上超高齡高血壓患者較60～75歲老年高血壓患者更容易出現腎功能衰退，考慮與不同年齡段的患者性激素水平差異有關[22]，本研究未對機制行進一步研究。另本研究在隨訪觀察過程中≥80歲研究對象失訪率較高，對最終研究結果會有一定影響。

本研究存在一定的局限：(1) 分析時根據基線SBP控制水平對研究對象進行分組，而沒有考慮隨訪期間SBP的動態變化情況，因而存在一定的分類誤差。(2) 雖然我們考慮了生化指標、性別、年齡、常見合并癥等多種因素，但腎功能減退機制復雜，受多種因素共同影響，混雜因素分析難以全面。(3) 腎小球濾過率直接檢測困難，本研究所用eGFR數據為MDRD方程所估測，與實際腎小球濾過率有一定偏差。

基于本研究結果，對于已經進入CKDⅡ期的老年高血壓患者，SBP控制在120～130 mmHg的水平可降低進入CKDⅢ期的風險，同時60歲以上女性及年齡≥80歲、合并房顫的CKDⅡ期高血壓患者更易進展為CKDⅢ期。