重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠對玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復作用及安全性臨床分析

陸敏 孫淑娟 李向花

[摘要]目的：探討重組牛堿性成纖維細胞生長因子（Recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）凝膠對玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復作用及安全性分析。方法：本研究為隨機、單盲、安慰劑對照研究，一共納入了128例玫瑰痤瘡患者，隨機分為治療組（n=65）和對照組（n=63）。兩組患者均接受硫酸羥氯喹（HCQ）治療，0.2克/次，2 次/天。治療組在此基礎上局部應用rbFGF凝膠治療（300IU/cm2），8周為1個療程;對照組采用凝膠載體。分別在治療前和治療4周、8周、停藥4周時對紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰等客觀體征及潮紅、干燥、灼熱、瘙癢等主觀癥狀進行評分，并且測定治療前后的經皮水分丟失值、角質層含水量及表皮皮脂含量。結果：治療組，治療4周、8周及停藥4周時的客觀體征和主觀癥狀評分分別為2.06±0.51，1.35±0.55和1.00±0.45，較對照組的2.43±0.57，2.17±0.53和1.93±0.45明顯降低;與對照組相比，治療組經治療后的表皮皮脂含量及皮膚角質層含水量升高，經皮水分丟失降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療4周、8周及停藥4周時，治療組患者的總有效率明顯高于對照組（分別為56.63%vs.28.84%，85.11% vs.40.81%，96.56% vs.55.82%），兩組均未出現不良反應。結論：rbFGF凝膠對于玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復有確切的治療效果，且安全性較高，值得臨床推廣。

[關鍵詞]玫瑰痤瘡;重組牛堿性成纖維細胞生長因子;臨床療效;修復作用;安全性

[中圖分類號]R758.73+4? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）07-0071-04

Study and Analysis of the Effectiveness and Safety of Recombinant Bovine Basic Fibroblast Growth Factor Gel in Repairing Rosacea Skin Damage

LU Min1， SUN Shu-juan2， LI Xiang-hua3

[1.Department of Dermatology， Beijing Fengtai District Maternal and Child Health and Family Planning Service Center （Beijing Fengtai District Maternal and Child Health Hospital）， Beijing 100069，China; 2. Department of Dermatology， Air Force Characteristic Medical Center，Beijing 100000，China; 3. Department of Dermatology， Ningxia Hui Autonomous Region People's Hospital， Yinchuan 750001， Ningxia，China]

Abstract： Objective? To investigate the repair effect and safety analysis of recombinant bovine basic fibroblast growth factor （rb-bFGF） gel on rosacea skin damage. Methods This study is a randomized， single-blind， placebo-controlled study. A total of 128 patients with rosacea were enrolled and randomly divided into treatment group （n=65） and control group （n=63）. Both groups of patients received hydroxychloroquine sulfate （HCQ）， 0.2g/time， 2 times/d. On this basis， the treatment group used topical rbFGF gel treatment （300IU/cm2）， 8 weeks as a course of treatment; the control group used gel carrier. Score the objective signs of erythema， telangiectasia， papules， pustules， and subjective symptoms such as flushing， dryness， burning， and itching before treatment， 4 weeks， 8 weeks， and 4 weeks after treatment. Transdermal water loss value， stratum corneum water content， epidermal sebum content. Results? The objective signs and subjective symptom scores of the treatment group were 2.06±0.51， 1.35±0.55， and 1.00±0.45 at 4 weeks， 8 weeks of treatment， and 4 weeks of discontinuation， respectively， compared with 2.43±0.57， 2.17±0.53 and 2.17±0.53 of the control group 1.93±0.45 is significantly reduced. Compared with the control group， the epidermal sebum content and stratum corneum water content of the treatment group increased after treatment， and the transdermal water loss decreased， and the difference was statistically significant （P<0.05）. At 4 weeks， 8 weeks and 4 weeks of treatment， the total effective rate of patients in the treatment group was significantly higher than that of the control group （56.63% vs. 28.84%， 85.11% vs.40.81%， 96.56% vs. 55.82%）. There were no adverse reactions in the two groups. Conclusion? rbFGF gel has a definite therapeutic effect on the repair of rosacea skin damage， and it is safe and worthy of promotion.

Key words： rosacea; recombinant bovine basic fibroblast growth factor; clinical efficacy; repair effect; security

玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，影響面部皮膚的血管和毛囊皮脂腺。主要癥狀包括陣發性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰和毛細血管擴張，長期病程嚴重者可能發展成暗紅色斑塊或鼻部肥厚、增生[1]。根據美國玫瑰痤瘡專家委員會的推薦，按照病變的嚴重程度和癥狀，玫瑰痤瘡可以分為四種類型：紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、肥大增生型及眼型[2]。現有研究對于玫瑰痤瘡的發病機理缺乏清晰的認識，可能與微生物感染、天然免疫、神經免疫、血管舒縮功能異常、皮膚屏障功能障礙及部分遺傳因素相關[3]。長期的慢性炎癥反應會導致皮膚屏障功能障礙，皮膚屏障功能受損導致病情進一步加重，如此惡性循環，那么修復受損的皮膚屏障就顯得至關重要。重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠具有廣泛的生物學活性，可促進中胚層和外胚層細胞的分裂、增殖及分化，具有促進受損細胞修復和再生的作用[4]。有研究顯示，rb-bFGF在激素依賴性皮炎、敏感性皮膚的修復中有顯著療效[5-6]，本研究旨在探討rb-bFGF凝膠對玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復作用和安全性分析，現將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究為單盲、隨機、安慰劑對照研究，共納入2016年6月-2019年6月筆者醫院門診就診的128例玫瑰痤瘡患者為研究對象。隨機分為治療組和對照組。治療組：65例，其中男33例，女32例，年齡20～60歲，平均（37.45±11.34）歲，病程2個月～1年;對照組：63例，其中男33例，女30例，年齡18～58歲，平均（36.39±12.38）歲，病程3個月～2年。兩組患者年齡、性別及病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①確診為紅斑毛細血管擴張型及丘疹膿皰型玫瑰痤瘡[2];②所有患者自愿參加且簽署知情同意書。排除標準：①孕婦或哺乳期女性;②有嚴重的心、肝、腎、血液系統疾病，嚴重免疫功能低下及眼底病變者;③患有精神疾病或癌癥的患者;④3個月內接受過糖皮質激素、抗生素或維甲酸類藥物治療者;⑤對硫酸羥氯喹或rbFGF凝膠過敏者。

1.3 治療方法：治療組：給予rb-bFGF（每支21 000 IU/5g，珠海億勝生物制藥有限公司，國藥準字 S20040001，批號 20150102）+硫酸羥氯喹（HCQ，0.1克/片，上海上藥中西制藥有限公司生產，國藥準字批號：20140106）治療，rbFGF外用，300 IU/cm2，2次/天，8周為1個療程;HCQ口服，0.2克/次，2次/天，8周為1個療程;對照組：給予rbFGF凝膠基質（藥用輔料卡波姆，藥品進口注冊證號F20130007，批號20150206）+硫酸羥氯喹（HCQ），凝膠載體0.2g/cm2 外用，2次/天，8周為1個療程，HCQ用法同治療組。

1.4 療效評估：分別于治療前、治療4周、治療8周及停藥4周進行觀察，對紅斑、毛細血管擴張、丘疹、膿皰等客觀體征及潮紅、干燥、灼熱、瘙癢等主觀癥狀進行評分[7]。0分：無，癥狀和體征均無;1分：輕度，略有不適或皮損面積<面部30%;2分：中度，不適感持續存在，但不影響生活與工作，或皮損面積占面部30%～50%;3分：重度，明顯不適并影響生活與工作，或皮損面積>面部50%。療效指數=（rbFGF治療前總評分- rbFGF治療后總評分）/rbFGF治療前總評分×100%。痊愈：療效指數≥90%;顯效：療效指數60%～89%;有效：療效指數20%～59%;無效：療效指數<20%。使用皮膚DermaLab檢測儀檢測經皮水分丟失值、角質層含水量、表皮皮脂含量，并進行治療前后比較。

1.5 統計學分析：采用 SPSS 20.0統計軟件進行分析，臨床體征癥狀評分計量資料采用配對t檢驗，用x?±s表示，療效比較以[例（%）]表示，采用計數資料χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 兩組患者不同時間癥狀和體征評分比較：治療組在治療4周、8周及停藥4周時的客觀體征和主觀癥狀評分分別為2.06±0.51，1.35±0.55和1.00±0.45，較對照組的2.43±0.57，2.17±0.53和1.93±0.45明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05）

2.2 兩組患者不同時間皮膚無創定量檢測結果比較：與對照組比較，治療后，治療組的表皮皮脂含量及皮膚角質層含水量升高，經皮水分丟失降低，差異均有統計學意義（P<0.05）

2.3 兩組患者治療前后療效比較：在治療4周、8周及停藥4周時，治療組總有效率明顯高于對照組（分別為56.63%vs.28.84%，85.11% vs.40.81%，96.56% vs. 55.82%），差異均有統計學意義（P<0.05）

2.4 不良反應發生情況：兩組患者服用硫酸羥氯喹后，所有患者的肝、腎功及眼底檢查均無明顯異常，兩組患者治療部位均未出現與外用藥品相關的不良反應。

3? 討論

玫瑰痤瘡呈慢性病程，易反復，具體發病機制尚不十分清楚，可能是在某些遺傳背景下，加上一些毛囊蟲感染、天然及神經免疫功能異常及相互作用、血管舒縮功能異常、皮膚屏障功能破壞導致的慢性炎癥性皮膚病[8]。該病容易發生于面部，對患者生活質量及心理健康產生巨大影響。因此，玫瑰痤瘡的治療主要是以緩解臨床癥狀，改善生活質量為目的[9]。硫酸羥氯喹（HCQ）是一種抗瘧疾藥物[10]，可以增強皮膚對長波紫外線的耐受性，抑制炎癥遞質的激活和表達，并抑制中性粒細胞的趨化[11]。近年來已被廣泛用于治療許多自身免疫性及日照引起和加劇的皮膚疾病[12-13]。劉英姿等[14]應用硫酸羥氯喹治療輕中度玫瑰痤瘡患者8周，患者的臨床癥狀評分明顯降低，有著較好的有效率。本文研究中使用硫酸羥氯喹對患者進行治療，患者治療4周、8周時的臨床治療有效率較好，與其結果一致。說明使用硫酸羥氯喹對玫瑰痤瘡皮膚損傷有著較好的治療效果。

重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠是一種含有155個氨基酸的促有絲分裂的陽離子多肽蛋白[15]，其通過與細胞表面酪氨酸激酶受體結合，激活細胞內多條信號通路，促進組織的修復與再生。本文中使用重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠聯合硫酸羥氯喹未發現全身或者局部的不良反應，但是在配藥的時候需要一定的時間且需要對患者前一次的調配物進行清洗，在清洗時會比較費時間，從而增加了換藥的時間，需患者有良好的心態并積極配合。張子茜[16]等在研究中指出，口服藥物聯合外用保濕劑對玫瑰痤瘡患者進行治療，治療8周時和停藥后4周隨訪情況得知，患者有著確切的治療效果，且安全性較高。本文研究中使用rb-bFGF凝膠和HCQ聯合治療玫瑰痤瘡，患者治療4周、8周和停藥后4周治療效果與張子茜結果相符，且在治療過程中和停藥后未出現癥狀反復的現象，說明兩者聯合治療能夠起到較好的療效且有著一定的安全性。

本研究采用rb-bFGF凝膠和HCQ聯合治療，觀察rbFGF凝膠對玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復作用和安全性分析，結果顯示，使用rb-bFGF凝膠后的患者在潮紅、紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張、干燥、瘙癢等臨床癥狀體征方面均得到明顯改善，有統計學差異，究其機理可能與其促進毛細血管再生，增加毛細血管和皮膚的彈性，并降低毛細血管的通透性，改善局部循環和皮膚營養供應有關[17];并且治療組患者治療后經表皮角質層含水量、皮脂含量較治療前明顯提高，經皮水分丟失較治療前明顯減低，與對照組比較有明顯統計學差異，提示外用rb-bFGF凝膠能夠有效修復玫瑰痤瘡的皮膚受損狀態，減輕炎癥反應，重建皮膚屏障，提高皮膚對于外界刺激因素的耐受性;且治療過程中無1例不良反應發生，安全性高。此外，本研究結果顯示，在使用rb-bFGF凝膠治療的4周、8周及停藥4周的有效率分別為56.63%， 85.11%和96.56%。隨著治療時間的延長，有效性更加明顯，其原因可能為外源性rb-bFGF不僅促進內源性rb-bFGF的分泌，也可以刺激細胞外基質和成纖維細胞蛋白的合成和膠原蛋白的形成[18]。

綜上所述，rb-bFGF凝膠對于玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復有確切的療效，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

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[收稿日期]2020-11-10

本文引用格式：陸敏，孫淑娟，李向花.重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠對玫瑰痤瘡皮膚損傷的修復作用及安全性臨床分析[J].中國美容醫學，2021，30（7）：71-74.