慢性鼻竇炎患者功能性鼻竇內鏡手術后糖皮質激素經鼻腔脈沖霧化與口服給藥效果比較

劉文，韓淼淼，蘇文蓮，劉永亮，王丹，孫士平，李勇

1 山東第一醫科大學附屬淄博市中心醫院耳鼻咽喉頭頸外科，山東淄博255036；2 山東第一醫科大學附屬淄博市中心醫院康復醫學科；3 浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科

慢性鼻竇炎是病程超過12 周的鼻竇慢性炎癥性疾病，在我國發病率約為8%［1］。功能性鼻竇內鏡手術（FESS）是近年來新興的治療慢性鼻竇炎的微創手術，而如何在術后減輕術腔黏膜水腫反應，促進術后創面黏膜功能快速且良好轉歸是當前研究的熱點［2］。國內外指南推薦使用糖皮質激素作為慢性鼻竇炎術后常規用藥，全身糖皮質激素的使用療效確切，但由于其對下丘腦—垂體—腎上腺軸具有抑制作用，相關不良反應比較常見［3］。近年來，臨床上越來越多地使用類固醇經鼻腔霧化代替傳統的口服激素療法。糖皮質激素經鼻腔霧化的微小顆粒可形成脈沖氣流，增加藥物沉積并延長停留時間，提高激素的使用效率［4］。本研究觀察了糖皮質激素經鼻腔脈沖霧化與口服給藥在慢性鼻竇炎患者FESS 后的療效及安全性，以期為激素經鼻腔脈沖霧化給藥的臨床應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經山東第一醫科大學附屬淄博市中心醫院倫理委員會批準，選取我院2019年12月—2020年10月收治的慢性鼻竇炎患者。納入標準：①符合《2018年慢性鼻竇炎診斷和治療指南》［6］中的診斷標準；②年齡18～65 歲，病程至少3 個月；③有FESS 指征；④既往無FESS 史；⑤簽署知情同意書。排除標準：①合并手術禁忌證；②對本研究藥物過敏；③圍手術期不能配合定期隨訪；④合并急慢性感染性疾病。共收集符合上述標準的患者45例，按照隨機數字表法分為口服組22例、霧化組23例。口服組男14 例、女8 例，年齡（35.68 ± 10.51）歲；霧化組男14 例、女8 例，年齡（41.26 ± 12.37）歲。兩組性別、年齡均具有可比性。

1.2 手術及糖皮質激素給藥方法 所有患者由同一專業醫師團隊在全麻下行FESS，包括充分去除鼻腔鼻竇病變，并開放所有鼻竇（上頜竇、前組及后組篩竇、額竇和蝶竇），同時保留正常黏膜，術中均未使用鼻竇可降解藥物支架。術后雙側鼻腔行納吸棉填塞，2 周內使用復方麻黃堿滴鼻劑后用洗鼻壺沖洗鼻腔，3 次/d；布地奈德鼻噴霧劑（雷諾考特，64 μg/噴）噴鼻，2 次/d，1 撳/側，總吸入量為128 μg/d；晨起口服甲潑尼龍片（美卓樂，4 mg/片）8 mg，1 次/d。術后2 周，清理鼻道內可吸收填塞材料。霧化組經雙側鼻腔脈沖霧化吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒，每支0.5 mg/mL），2 次/d，0.5 支/側，總吸入量為1 mg/d。對照組每日晨起6：00 空腹口服甲潑尼龍片0.5 mg/（kg·d）。兩組療程均為2周。

1.3 療效及安全性評價方法 兩組術后2、4、8、12周于我院門診進行隨訪，單盲法評價鼻塞、流涕、頭痛及嗅覺減退4種鼻部癥狀，4項評分之和即為鼻炎總癥狀評分（TNSS）；行鼻內鏡檢查，并進行Lund-Kennedy 評分［6-7］，從鼻道息肉情況、黏膜水腫情況、有無分泌物、疤痕及結痂5 個維度進行評分。兩組均在治療前（術后2 周）及治療2 周后（術后4 周）抽取空腹、靜息狀態時的肘靜脈血，測定血清糖皮質激素水平，并在隨訪時報告治療后發生的不良事件。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料以±s s表示，組間及組內比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以例或百分率表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy 評分比較兩組TNSS、Lund-Kennedy 評分均隨時間推移降低；除霧化組術后4 周的Lund-Kennedy 評分外，兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy 評分與同組前一時點比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。霧化組術后4周TNSS、Lund-Kennedy 評 分高 于 口服 組（P均＜0.05），兩組其余時點TNSS、Lund-Kennedy 評分比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy評分比較（分，± s）

表1 兩組各時點TNSS、Lund-Kennedy評分比較（分，± s）

注：與同組前一時點比較，*P＜0.05；與口服組同一時點比較，#P＜0.05。

組別口服組術后2周術后4周術后8周術后12周霧化組術后2周術后4周術后8周術后12周n 22 23 TNSS 25.01 ± 6.07 9.22 ± 3.80*3.56 ± 0.98*2.50 ± 1.09*26.34 ± 4.54 12.56 ± 2.54*#4.38 ± 1.40*2.47 ± 1.03*Lund-Kennedy評分5.27 ± 1.24 4.09 ± 1.60*1.94 ± 0.73*1.55 ± 0.62*5.43 ± 1.23 5.01 ± 1.67#2.00 ± 0.71*1.71 ± 1.00*

2.2 兩組治療前后血清糖皮質激素水平比較 口服組與霧化組治療前血清糖皮質激素水平分別為（17.12 ± 2.80）、（16.84 ± 3.25）μg/dL，治療2 周后血清糖皮質激素水平分別為（6.70 ± 2.93）、（15.01 ± 3.39）μg/dL；口服組治療2 周后血清糖皮質激素水平均低于同組治療前及霧化組治療2 周后（P均＜0.05），霧化組治療前及治療2 周后血清糖皮質激素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組不良反應發生率比較 口服組治療后胃部不適1 例、血壓升高1 例，不良反應發生率為9.09%；霧化組隨訪期間未發生不良反應，不良反應發生率為0；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

FESS 后80% 以上患者的術腔會產生水腫、囊泡、肉芽增生，并與上皮化黏膜呈競爭性生長，導致竇口和術腔部分甚至完全阻塞，影響手術療效，因而術后及時規范術腔用藥對術腔黏膜良性轉歸至關重要［5］。2020 年歐洲鼻竇炎鼻息肉診療指南（EPOS）提出，糖皮質激素具有顯著的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，故臨床上將糖皮質激素鼻部或全身應用作為FESS后患者治療首選；且對于術后反復囊泡或療效不佳者，EPOS 推薦短療程周期性給藥［6］。術后口服糖皮質激素雖然療效顯著，然而長期使用可能影響糖代謝、血脂代謝和下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能［7］。糖皮質激素經鼻腔霧化雖然安全性得到了廣泛認可，然而有研究顯示，普通鼻腔霧化裝置所釋放的藥物經鼻瓣區過濾，大部分沉積于鼻腔的前三分之一，無法有效輸送鼻沖洗溶液進入竇口鼻道復合體處和鼻旁竇中，所以療效較差［8］。如何將療效及安全性更好地結合起來，成為了FESS后治療研究的重點。

M?LLER 等［9］研究發現，使用鼻腔脈沖霧化器可顯著提高激素的使用效率。將麻黃堿制劑收縮鼻甲黏膜后，保持低頭位，將鼻腔脈沖霧化器的橄欖頭塞入一側鼻孔，對側的鼻孔用示指按住，在進行鼻腔霧化時囑患者持續性且均勻的發“開”音以關閉鼻咽腔。霧化吸入機可將布地奈德混懸液細化為直徑5～10 μm 的氣霧顆粒，鼻腔霧化器間歇性輸送振蕩脈沖氣流，以使其鼻竇腔內的負壓低于其鼻腔內的壓力，促使將細微顆粒激素混懸液沉積于竇口鼻道復合體及竇腔處，高達8%的霧化氣溶膠可沉積在鼻竇內，增強鼻竇通氣且停留時間較普通鼻噴延長3～4 倍［10-12］。臨床發現，加強藥物沉積對提高鼻黏膜吸收效果具有重要意義。本研究結果顯示，雖然霧化組近期療效略遜于口服組，但通過鼻竇脈沖霧化結合定期隨訪和術腔清潔可有效促進鼻腔黏膜轉歸，霧化組的遠期療效與口服組基本一致。

本研究還比較了糖皮質激素經鼻腔脈沖霧化與口服給藥的安全性。研究顯示，大劑量長療程使用激素可導致全身性不良反應，如骨質疏松、水電解質紊亂、感染擴散以及下丘腦—垂體—腎上腺軸抑制［13］。全身血液循環中的外源性糖皮質激素水平升高，可能通過負反饋作用抑制下丘腦和垂體釋放促皮質素釋放激素和促腎上腺皮質激素，繼而抑制內源性糖皮質激素的產生，出現繼發性腎上腺皮質功能減退癥［14］。本研究監測了兩組治療前后的晨起血清糖皮質激素水平變化，結果顯示口服組在給藥2周后出現了血清糖皮質激素水平的明顯下降，而霧化組在鼻腔脈沖霧化治療2周后血漿糖皮質激素水平較前相比雖有輕微下降，但無統計學意義。口服組有2 例報告不良反應，霧化吸入組未報告不良反應。上述結果提示，糖皮質激素經鼻腔脈沖霧化給藥的安全性優于口服給藥。由上可見，相較于口服糖皮質激素，短療程脈沖霧化給藥在FESS后的近期療效略差，遠期療效與口服給藥基本一致，可有效緩解FESS 后患者鼻部癥狀，且安全性更佳，臨床可作為FESS后的治療選擇。