血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2及GRACE評分、fQRS對急診PCI后AMI患者預后的預測價值

張文婷，李方江，要彤，房志琴，劉玉玉，張愛婷，任淑珍，程佳媛

1 河北北方學院第一附屬醫院心臟功能檢查科，河北張家口075000；2 河北北方學院第一附屬醫院心血管內科

急性心肌梗死（AMI）是指心臟冠狀動脈粥樣硬化狹窄、閉塞，粥樣斑塊潰瘍、破裂，炎癥因子釋放，引發血小板聚集，冠脈內血栓形成，導致冠脈急性閉塞，局部心肌細胞血供減少、中斷所致缺血缺氧壞死［1］。研究證實，AMI 的常見治療手段是經皮冠狀動脈內介入治療術（PCI），但PCI 術后易發生非致死性再發心肌梗死、非計劃性靶器官血運重建及再發性心絞痛等不良心血管事件（MACE），而MACE 是患者預后的重要評價指標［2-3］。GRACE 評分系統是綜合AMI 患者多項生化指標及生命體征的預后評分系統，廣泛應用于預后判斷，但未對AMI 過程中的炎癥因子進行監測評價［4-6］。既往關于MACE 預測的相關研究中，炎癥因子超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、金屬肽酶含血小板反應蛋白基元1（ADAMTS-1）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是相關的熱點內容。碎裂QRS 波群（fQRS）是2006 年Das首次提出的預測心源性猝死的無創心電指標，是由心肌出現一定程度的缺血、損傷、壞死致心肌瘢痕形成后，心肌除極率下降、心肌電活動延遲所致的心肌異質電活動增加而引起的［7-8］。本研究分析了血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2 及GRACE 評 分、fQRS 在急診PCI 后AMI 患者預后判斷中的作用，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①患者均符合世界心臟病聯盟聯合工作組、美國心臟病學會基金會、美國心臟協會及歐洲心臟學會批準公布的AMI 診斷標準；②入院后24 h 內進行急診PCI 治療。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全；②應用雙聯抗血小板藥物治療未滿12 個月；③存在血小板低反應性及凝血障礙，合并嚴重出血性疾病；④既往長期接受抗凝治療；⑤有抗血小板藥物過敏史。收集我院2018 年8月—2019 年10 月就診并符合上述標準的AMI 患者200 例，根據其術后1 年內MACE 的發生情況，將患者分為MACE 組58 例及非MACE 組142 例。MACE包含非計劃性靶血管血運重建、非致死性再發心肌梗死、非致死性卒中、心絞痛或心力衰竭非計劃性住院治療、惡性心律失常及心源性死亡。MACE 組男32 例、女26 例，年齡（59.06 ± 4.17）歲，合并高血壓28 例（48.3%）、糖尿病14 例（24.1%），甘油三酯1.61（1.09，2.16）mmol/L、總膽固醇4.92（4.14，5.57） mmol/L、低 密 度 脂 蛋 白3.31 （2.46，3.80）mmol/L，Killip 心 功 能 分 級Ⅲ～Ⅳ級41 例（70.7%），罪犯血管≥2 支40 例（69.0%），PCI 術后血運重建36 例（62.1%）。非MACE 組男78 例、女64例，年 齡（57.99 ± 4.24）歲，合 并 高 血 壓60 例（42.3%）、糖尿病27 例（19.0%），甘油三酯1.57（1.01，2.19）mmol/L、總 膽 固 醇4.82（4.02，5.48） mmol/L、低 密 度 脂 蛋 白3.27 （2.38，3.71）mmol/L，Killip 心 功 能 分 級Ⅲ～Ⅳ級85 例（59.9%），罪犯血管≥2 支80 例（55.6%），PCI 術后血運重建100 例（70.4%）。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 指標觀察方法

1.2.1 血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2 水平檢測 兩組PCI 手術前及術后12～24 h 抽取靜脈血5 mL，3 200 r/min離心8 min后收集血清。采用膠乳免疫比濁法檢測血清hs-CRP（試劑盒購自日本積水醫療株式會社），采用ELISA 法檢測血清ADAMTS-1、Lp-PLA2（試劑盒均購自北京索萊寶科技有限公司），嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2 GRACE 評分計算 兩組PCI 手術前后應用心功能Killip 分級評估心功能，根據年齡、血壓收縮壓、心率、血肌酐水平、危險因素等不同分級指標計算GRACE評分［5-6］。

1.2.3 fQRS 情況觀察 兩組PCI 術后復查常規12導聯心電圖，診斷是否存在fQRS，由一位具有3年以上臨床經驗的心電圖主治醫師完成。fQRS 診斷標準：①相鄰兩個或兩個以上導聯出現QRS 三相波或多相波，多相波常伴有Q 波、R 波或S 波的一到數個頓挫、切跡；②排除束支傳導阻滯、預激綜合征及起搏器置入；③QRS波時限小于120 ms［9］。

1.3 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間和組內比較分別采用成組t檢驗和配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。排除基本資料等混雜因素的影響，對兩組間比較有意義的數據進行多因素Logistic 回歸分析。繪制多因素Logistic 回歸分析有意義的指標預測MACE 的受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組急診PCI前后血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2水平及GRACE評分、fQRS比較 MACE組術前血清hs-CRP、Lp-PLA2、GRACE 評分均高于非MACE組（P均＜0.05），術前血清ADAMTS-1水平與非MACE組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，兩組術 后血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2 水平及GRACE評分均降低，且非MACE組降低更明顯（P均＜0.05）。見表1。MACE組、非MACE組術后存在fQRS 20例（34.5%）、14例（9.9%），兩組比較P＜0.05。

表1 兩組急診PCI前后血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2水平及GRACE評分比較（± s）

表1 兩組急診PCI前后血清hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2水平及GRACE評分比較（± s）

注：與同組術前比較，*P＜0.05；與非MACE組相同時間點比較，#P＜0.05。

組別MACE組術前術后非MACE組術前術后n 58 142 hs-CRP（mg/L）74.03 ± 17.87#16.54 ± 3.26*#60.52 ± 12.92 9.31 ± 2.16*ADAMTS-1（μg/L）16.47 ± 8.79 11.96 ± 2.72*#15.80 ± 8.72 9.97 ± 1.54*Lp-PLA2（ng/mL）264.96 ± 19.04#237.59 ± 47.82*#254.96 ± 18.11 201.49 ± 34.26*GRACE 評分（分）178.34 ± 15.80#157.38 ± 20.53*#170.05 ± 15.81 130.21 ± 17.62*

2.2 急診PCI 后AMI 患者發生MACE 的危險因素分析結果 術前血清hs-CRP、Lp-PLA2、GRACE 評分升高及術后hs-CRP、ADAMTS-1、GRACE 評分升高是急診PCI 后AMI 患者發生MACE 的獨立危險因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 急診PCI后AMI患者發生MACE的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 各危險因素預測MACE的ROC曲線分析結果 術前血清hs-CRP、Lp-PLA2 水平及GRACE 評分預測MACE的AUC及95%CI分別為0.748（0.659～0.837）、0.640（0.555～0.725）、0.647（0.563～0.731），術后hs-CRP、ADAMTS-1、GRACE 評分預測MACE 的AUC 及95%CI分別為0.970（0.950～0.989）、0.720（0.641～0.800）、0.831（0.770～0.891）。見OSID 碼圖1、2。

3 討論

AMI 是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，動脈粥樣斑塊破裂，血小板聚集致血栓形成，引發冠脈血流急性中斷導致的心肌缺血性壞死［6］。AMI 起病急，進展快，臨床癥狀重，病死率高［10］。急診PCI 是臨床常用的AMI 干預治療手段，雖有一定效果，但研究顯示2015 全世界急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者PCI 后病死率高達31%，MACE 是ACS 患者PIC術后的主要死因［11-12］。為降低AMI 患者急診PCI 術后MACE 的發生風險，臨床亟需找到有效的風險評估標志物，為患者的治療、干預及康復訓練提供參考［13］。

綜合既往研究，臨床評估ACS 患者預后情況的最佳評分系統為GRACE 評分，GRACE 評分是一種包括年齡、心率、心電圖ST-T 改變、是否心臟驟停、血壓收縮壓及血肌酐水平、心肌酶升高水平、心功能Killip 分級等8 項評價指標的綜合評估系統，其最高分258 分，≤108 分為低危組、108～140 分為中危組、＞140 分為高危組。GRACE 評分系統可對ACS患者住院期間及PCI術后1年發生MACE、死亡風險進行有效預測和評估，其評估范圍、效果顯著優于側重于病史、部分生化指標的單獨臨床評分系統［14］。但是，因粥樣硬化斑塊破裂致炎癥因子釋放、血栓形成是ACS的主要病理生理改變過程，GRACE 評分系統無法完全捕獲ACS 過程的炎癥因子。因此，臨床上還需要探尋一些新的炎癥因子輔助GRACE 評分系統進行預測［4，15］。

AMI的病理基礎是冠狀動脈不穩定斑塊的進一步發展，導致斑塊潰瘍、破裂，引起血栓形成，其中炎癥因子在斑塊不穩定中起到了關鍵性作用，可作為評估AMI 患者PCI 后MACE 發生的標志物［16］。血漿Lp-PLA2 是由成熟的巨噬細胞、泡沫細胞和淋巴細胞產生，是誘發動脈粥樣硬化炎癥反應的關鍵新型標志物。Lp-PLA2 能結合脂蛋白顆粒，分解產生促進血管內皮細胞炎癥反應的化合物，如氧化性游離脂肪酸、溶血卵磷脂；這些化合物協同作用，誘導相關因子形成及細胞凋亡，從而使內皮細胞功能障礙，動脈斑塊形成，粥樣硬化斑塊產生、破裂和釋放更多的Lp-PLA2，進而形成惡性循環［17］。因此，炎癥因子Lp-PLA2 對PCI 后AMI 患者MACE 的發 生及死 亡風險評估均具有一定的價值。研究顯示，Lp-PLA2 水平可用于評估ACS 患者的冠脈病變危險分層［18］。CRP 是一種急性期蛋白，主要在白細胞介素6（IL-6）等細胞因子的影響下由肝細胞產生，可通過多種途徑影響粥樣硬化斑塊的形成及穩定性，在動脈粥樣硬化進展中發揮重要作用［19］。CRP可以誘導多種炎癥因子表達，如單核細胞趨化蛋白1，后者通過誘導單核細胞產生IL-6等細胞因子，提高炎癥細胞活性，增加斑塊易損性。CRP還可以誘導血管內皮細胞黏附因子表達，后者通過作用于相關效應細胞合成基質金屬蛋白酶（MMPs），從而降解粥樣硬化斑塊的纖維帽及周圍基質成分，導致穩定斑塊進展為不穩定斑塊［5］。研究顯示，hs-CRP 與冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴重程度相關［20］。ADAMTS-1 是MMPs 家族成員之一，屬于Zn2+依賴的分泌型MMPs，在冠心病、心肌炎等多種心血管疾病發展過程中具有重要作用［21］。此外，ADAMTS-1 可降解動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽成分，從而影響斑塊穩定性［22］。

fQRS 是心室碎裂電位的表現，其作為一項無創心電圖指標，標志著心肌缺血壞死較為嚴重、心肌瘢痕形成、心電活動異常及心功能的異常改變。fQRS是指12 導聯心電圖上兩個相關導聯QRS 波群呈RSR′型（≥1 個R′波或R 波、S 波存在切跡），QRS 時限小于120 ms，但并無典型束支傳導阻滯的心電圖表現。當心肌出現一定程度的缺血、損傷、壞死致心肌瘢痕形成后，由于梗死區尚存活少量心肌細胞，少量慢性缺血的幸存心肌細胞除極率下降，致心肌電活動延遲、心肌瘢痕形成，部分壞死心肌電活動消失，引起心肌異質電活動增加，表現在體表心電圖上即為各種fQRS。心肌瘢痕理論及梗死區周圍阻滯所致的心室非同源性除極是多種惡性心律失常的發生基礎，fQRS 有可能成為評估PCI 術后AMI 患者發生MACE的新型指標。

本研究結果顯示，術前血清hs-CRP、Lp-PLA2、GRACE 評分升高及術后血清hs-CRP、ADAMTS-1、GRACE評分升高是急診PCI后AMI患者發生MACE的獨立危險因素，其預測急診PCI 后AMI 患者發生MACE 的ROC 曲 線 下 面 積 分 別 為0.748、0.640、0.647、0.970、0.720、0.831，其中血清hs-CRP 水平及GRACE 評分無論術前還是術后均為預測MACE的最佳指標，且術后血清hs-CRP 及GRACE 評分的預測價值較高。本研究術后fQRS 不是急診PCI 后AMI 患者發生MACE 的獨立危險因素，這與fQRS 為心肌壞死瘢痕形成引起心肌異質電活動，發病早期（術前）不易捕捉，術后恢復干擾判斷及樣本量偏少有關。

綜上所述，術前血清hs-CRP、Lp-PLA2、GRACE評分升高及術后hs-CRP、ADAMTS-1、GRACE 評分升高是急診PCI 后AMI 患者發生MACE 的獨立危險因素，其中術后血清hs-CRP 及GRACE 評分對MACE 的預測價值較高。 本研究將hs-CRP、ADAMTS-1、Lp-PLA2 三種炎癥因子及fQRS、GRACE 評分綜合納入危險因素分析，較既往研究的危險因素納入范圍更廣；但本研究樣本量小，確切結論仍需大樣本、多中心臨床研究進一步證實。