血清皮質醇、促腎上腺皮質激素水平預測糖尿病腎病患者鈣磷代謝紊亂價值分析

陳璟，李文亞，邵翔，孔維信

糖尿病患者若長期血糖控制不當，可導致微血管受損，引發眼、腎、心、腦等多個靶器官受損，增加多種并發癥風險，其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最為嚴重的并發癥之一[1]。大量研究指出，DN患者常伴有血鈣及血磷水平異常，并可進一步發展為鈣磷代謝紊亂，患者預后不良風險升高[2-3]。血清皮質醇(cortisol，COR)和促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)可影響腎上腺皮質激素表達水平[4]。而有關研究指出，血鈣、血磷水平受腎上腺皮質激素水平影響[5]。由此推測血清COR、ACTH表達可能與DN患者鈣磷代謝有關。此外，COR可反饋骨受損程度、骨質量、骨密度[6]。ACTH與骨密度、骨量惡化存在一定關系，可反饋骨代謝水平[7]。而骨代謝與鈣磷代謝也有關，進一步表明血清COR、ACTH表達可能與DN患者鈣磷代謝紊亂有關。而目前相關研究報道較少?，F觀察DN患者血清COR、ACTH水平與血鈣、血磷水平的相關性及其對鈣磷代謝紊亂的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2020年1月上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院腎內科診治DN患者152例為DN組，同期2型糖尿病住院患者70例為糖尿病組。DN組男91例，女61例，年齡54～76(64.02±4.28)歲；糖尿病病程5～8(6.54±0.52)年，DN病程1～4(2.72±0.41)年；合并高血壓14例，合并高血脂12例；有糖尿病家族史41例；有既往治療史112例。糖尿病組男43例，女27例，年齡52～73(63.94±4.31)歲；糖尿病病程4～8(6.36±0.89)年；合并高血壓7例，合并高血脂5例；有糖尿病家族史28例；有既往治療史51例。2組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準(審批號：2017-26)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①所有患者均為2型糖尿病患者，均符合“中國2型糖尿病防治指南(2013版)”[8]中有關2型糖尿病的診斷標準，并經血糖檢查確診；②DN組符合“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”[9]中有關DN的診斷標準，并經血、尿檢查確診；③所有患者入組前1個月均未接受糖尿病及DN相關治療。(2)排除標準：①合并其他原發性或繼發性腎?。虎诤喜⒀虻幕颊撸虎酆喜盒阅[瘤；④近期應用磷結合劑、鈣劑等藥物；⑤合并急性腎功能衰竭。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清COR、ACTH水平檢測：患者抽取空腹肘靜脈血3 ml，離心取上層血清，采用上海紀寧實業有限公司提供的試劑盒及配套試劑，以電化學發光免疫法檢測血清COR及ACTH水平。

1.3.2 血鈣、血磷水平：上述血清，采用上海一研生物科技有限公司提供的試劑盒及配套試劑，以離子選擇電極法檢測血磷、血鈣水平。

1.3.3 實驗室常規檢查：(1)腎功能指標。采集患者24 h尿液，采用貝克曼庫爾特iChem VELOCITY全自動尿液分析儀檢測24 h尿白蛋白定量。行單光子發射計算機斷層顯像檢查，計算腎小球濾過率。抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動生化分析儀檢測血肌酐水平。(2)骨代謝指標。上述靜脈血采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動生化分析儀檢測Ⅰ型膠原分子N-端前肽、β-Ⅰ型膠原羧基端肽、25羥維生素D、甲狀旁腺激素。(3)血糖、血脂。抽取患者空腹、餐后2 h靜脈血3 ml，采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動生化分析儀檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、總膽固醇水平。

1.4 鈣磷代謝紊亂評估[10]患者血磷水平升高，血鈣水平降低，且鈣磷水平乘積(mmol/L)≥4.52，判定為鈣磷代謝紊亂。

2 結 果

2.1 2組血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較 DN組血清COR、ACTH、血磷水平及鈣磷乘積均高于糖尿病組，血鈣水平低于糖尿病組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 DN組與糠尿病組患者血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

2.2 不同鈣磷代謝狀態DN患者血清COR、ACTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平比較 DN患者152例發生鈣磷代謝紊亂32例(21.05%,紊亂亞組),鈣磷代謝正常120例(79.95%,正常亞組)，鈣磷代謝紊亂亞組血清COR、ACTH、血磷水平及鈣磷乘積均高于鈣磷代謝正常亞組，血鈣水平低于鈣磷代謝正常亞組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 DN患者鈣磷紊亂亞組與正常亞組血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

2.3 不同鈣磷代謝狀態DN患者臨床資料比較 2亞組患者性別、年齡、糖尿病病程、體質量指數、24 h尿白蛋白定量、血肌酐、腎小球濾過率、Ⅰ型膠原分子N-端前肽、β-Ⅰ型膠原羧基端肽、25羥維生素D、甲狀旁腺激素、空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、總膽固醇水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 DN患者鈣磷紊亂亞組與正常亞組臨床資料比較

2.4 DN患者血清COR、ACTH與血鈣及血磷水平的相關性 經一般線性雙變量Pearson直線相關性分析得出，DN患者血清COR、ACTH水平分別與血鈣水平呈負相關(r=-0.981、-0.897，P<0.001)，與血磷水平呈正相關(r=0.949、0.952，P<0.001)。

2.5 DN患者鈣磷代謝紊亂的危險因素 將DN患者血清COR及ACTH水平作為自變量，鈣磷代謝紊亂作為因變量(1=鈣磷代謝紊亂，0=鈣磷代謝正常)，經Logistic回歸分析結果顯示，血清COR、ACTH過表達是DN患者發生鈣磷代謝紊亂的危險因素(P<0.01)，見表4。

表4 DN患者鈣磷代謝紊亂影響因素的Logistic回歸分析

2.6 血清COR及ACTH水平預測鈣磷代謝紊亂風險的ROC分析 繪制ROC曲線結果顯示，血清COR、ACTH及二者聯合的AUC分別為0.831、0.847、0.861，均有一定預測價值，且以二者聯合預測的AUC最大，見圖1、表5。

表5 DN患者血清COR及ACTH水平預測鈣磷代謝紊亂發生風險的ROC檢驗結果

注：DN.糖尿病腎病；COR.皮質醇；ACTH.促腎上腺皮質激素圖1 DN患者COR及ACTH水平預測鈣磷代謝紊亂風險的ROC曲線圖

3 討 論

目前有關DN發病的機制尚未完全明確，認為與骨骼合成代謝紊亂、糖代謝異常、免疫、炎性反應等多種因素有關[11]。而在DN發病后，患者腎臟功能存在持續性損傷，機體代謝產物難以正常排出，可造成多類型代謝異常[12-13]。其中鈣磷代謝紊亂較常見，以高磷血癥和低鈣血癥為特征，不僅可導致骨代謝異常，還可誘發甲狀旁腺功能亢進，促進血管與多器官轉移性鈣化，損傷免疫系統及血管內皮，造成血管結構功能異常，誘發多種心血管疾病，有一定致死率[14-15]。

因鈣磷代謝紊亂有上述多種危害，觀察其發生情況及相關預測因子有積極意義。劉春慧[16]研究指出，DN患者存在鈣磷代謝指標水平異常，且可能受外周血相關因子水平影響。本研究結果顯示，DN組血清COR、ACTH及血磷水平均高于糖尿病組，血鈣水平低于糖尿病組。分析原因在于，DN患者存在慢性腎臟病變，可影響對血清COR及ACTH的代謝和排泄功能，造成COR及ACTH在血中半衰期延長，繼而呈現出過表達。此外，血清COR及ACTH水平均為腎上腺功能的有效反映指標，COR的分泌主要受垂體分泌的ACTH調節，分為結合態及游離態，結合態COR不能由腎小球濾過，而游離態COR可從腎臟濾過，血清COR高水平可在一定程度上反映腎上腺功能及腎臟濾過功能異常；ACTH升高的常見原因為腎上腺皮質功能減退，造成腎上腺皮質激素減少，為改善腎上腺皮質激素分泌，機體ACTH呈現繼發性升高的情況[17]。而在前期治療中，常應用到糖皮質激素治療，可造成腎上腺功能不全，進一步造成相關激素COR及ACTH水平異常[18]。

進一步分析血清COR、ACTH水平與鈣磷代謝紊亂的關系，結果顯示，血清COR、ACTH過表達是DN患者發生鈣磷代謝紊亂的危險因素。分析原因在于，血清COR水平較高時，可與成骨細胞表面受體結合，抑制骨細胞活性，減少新生骨形成，從而導致骨鈣化障礙，鈣和磷于骨組織中沉積出現異常，繼而可導致血清中鈣磷水平異常。COR或ACTH水平較高時，可調節腎上腺皮質活性，造成腎上腺皮質激素分泌過多。而腎上腺皮質激素具有抗維生素D的作用，可減少鈣的吸收，并可抑制成骨細胞活力，導致骨礦物質含量降低，造成骨質形成障礙，可導致血鈣及血磷水平異常。此外，ACTH與COR間存在密切關系，ACTH可對COR起到正向調節作用，ACTH表達上調時，COR水平隨之升高，可加重骨代謝異常及腎上腺皮質激素異常狀態，繼而增加血鈣及血磷水平異常風險。而DN患者存在不同程度腎功能損傷，且腎損傷呈進行性，造成腎小管不能有效清除磷，排出體外的磷逐漸減少，血磷濃度可出現明顯升高[19]。同時，在DN發病過程中，腎組織持續纖維化，可造成活性維生素D生成較少，腸道對鈣的吸收減少，腎臟對鈣的排泄增加，可導致血鈣水平逐漸降低[20]。因此，DN患者血清COR、ACTH過表達時，鈣磷代謝紊亂發生風險較高。

基于上述分析，推測血清COR、ACTH可用于預測DN患者鈣磷代謝紊亂風險，繪制ROC曲線顯示，血清COR及ACTH水平單項檢測及聯合檢測用于DN患者鈣磷代謝紊亂發生風險預測的AUC均>0.80，有一定預測價值。但需要注意的是，血清鈣磷水平還受甲狀旁腺激素、1，25-二羥維生素D3等指標影響，本研究并未全面分析相關指標，研究結論仍有局限，還需要在未來進一步增加資料，驗證研究結論。

綜上所述，DN患者有較高的鈣磷代謝紊亂風險，可能與患者血清COR、ACTH過表達有關，血清COR、ACTH過表達可能是引起DN患者鈣磷代謝紊亂因素，可將血清COR、ACTH作為預測DN患者鈣磷代謝紊亂風險的指標。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳璟：設計研究方案，分析試驗數據，論文撰寫；李文亞、邵翔：實施研究過程，進行統計分析，論文修改；孔維信：提出研究思路，論文審核

致謝：上海交通大學公共衛生學院張攀老師在統計學上給予我們的細心指導，謹此致謝！