腸道菌群與雄激素的相互作用及對冠心病發病的影響研究進展

陶俊，周漫綜述 李艷審校

冠心病(coronary atherosclerotic disease，CAD)是一組由心臟冠狀動脈粥樣硬化引起的冠狀動脈阻塞，進而導致心肌供血不足的疾病。目前，CAD是人群中發病率和病死率最高的疾病之一[1],且隨著年齡的增長發病率有升高趨勢。人類腸道菌群是一個復雜的群落，據估計,人體腸道菌群包括500～1 000種細菌，總重量可達1.0～1.5 kg,包含的細菌數量達到1014個。腸道菌群在消化和代謝、免疫和防御中起到重要作用,不僅使腸道上皮細胞進行信號傳導,還能與遠端組織器官相互作用[2]。腸道菌群能夠影響機體的消化能力,抵御感染和自身免疫疾病的患病風險,其被視為判斷機體健康狀態的一個重要的因素,腸道菌群構成的改變和菌群失調與冠心病的發生有關。冠心病多見于中老年男性(>45歲)和絕經后女性，提示性激素與CAD的發病密切相關。腸道菌群可影響性激素水平及代謝[3-4]，文獻報道腸道菌群產生的17β-脫氫酶可催化睪酮代謝為雄烯二酮，表達17β-脫氫酶的菌群主要為分枝桿菌屬。且基礎研究表明[5]，雄激素及其受體可通過抑制促炎細胞因子的活性、增強血管平滑肌細胞的增殖、參與調節脂質在動脈壁的沉積而延緩動脈粥樣硬化的進程，從而發揮動脈粥樣硬化保護作用。本文主要探討腸道菌群與雄激素的相互作用及對冠心病發病的影響。

1 冠心病與腸道微生物

1.1 人體腸道菌群特征及性別差異 人體腸道菌群自母體分娩時開始建立。胚胎在母體的子宮內處在一個無菌的環境，通過陰道分娩出生的嬰兒腸道定植的細菌是與母體陰道菌群密切相關的種群，以乳桿菌和普雷沃氏菌為主；通過剖宮產出生的嬰兒腸道定植的細菌是暴露于環境中皮膚所接觸的微生物如葡萄球菌和棒狀桿菌[6-7]。1歲之前主要定植雙歧桿菌、腸球菌、大腸桿菌/志賀氏菌、鏈球菌、擬桿菌和羅氏菌等；1～3歲以梭菌屬、瘤胃球菌屬、韋永氏球菌屬為主；3歲以后至成年腸道以擬桿菌、硬壁桿菌為主；65歲以后主要定植變形桿菌、擬桿菌、產堿桿菌等。健康個體的腸道微生物群90%以上是由擬桿菌門和厚壁菌門組成[8]。

研究報道，在嚙齒類動物和人類中，腸道菌群的組成具有性別差異[9-11]。男性腸道菌群的α-多樣性較女性更低，這種現象在青中年男性中更為明顯[11-12]。腸道菌群的組成在青春期之前沒有表現出明顯的性別差異，在性成熟時兩性差異最為明顯[4,13]。研究發現，相對于性成熟前后的雄性小鼠而言，性成熟前后雌鼠的腸道菌群差異更小，并且雄鼠去勢后其腸道菌群與雌鼠更相似[14]。這表明雄激素與腸道菌群的構成具有某種聯系。

1.2 腸道微生物影響機體代謝的方式 據估計，人體腸道菌群的基因總數是人類基因組的100多倍[15]。這數百萬億的菌群所產生的代謝產物，參與了機體多個分子學代謝通路[16]。腸道菌群執行多種功能，并與宿主相互作用，不僅僅局限于食物消化。腸道菌群構成并調節腸道黏膜屏障，控制營養物質的吸收和代謝，協助免疫組織成熟，并預防病原微生物的入侵[17-18]。在生理條件下，腸道菌群會持續刺激免疫系統，這是防御病原體入侵快速、有效的機制[15,18]。腸道上皮屏障由健康多樣的腸道微生物群維持，平衡、穩定的細菌組成是維持腸道免疫功能和機體健康的關鍵[16]?？傮w而言，微生物群對全身免疫力和代謝具有重要影響，而健康的腸道微生物群則是影響宿主整體健康的關鍵因素。

腸道菌群可以通過多種途徑對宿主產生影響。為了與遠端器官進行交流，腸道微生物的信號分子首先需要通過腸上皮進行信號的傳輸。這些信號分子可以是微生物群的結構成分，如脂多糖(LPS)和肽聚糖等，它們可以通過模式識別受體(PRR)與宿主黏膜表面細胞發生相互作用[19-21]。PRR識別并與病原體相關的分子模式(PAMP)結合從而引起宿主的免疫反應[22]。因此，LPS和肽聚糖可以通過與宿主上皮細胞邊界和脈管系統內的宿主受體結合進而觸發大量下游受體，通過受體的下游信號通路進行信號的傳導，特別是在腸壁屏障功能受損的情況下[16]。腸道菌群也可以通過生物活性代謝物，如三甲胺(TMA)/三甲胺N-氧化物(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFA)及飽和膽汁酸(BAs)等，直接或間接影響遠端器官的生理進程[23-26]。某些腸道微生物的生物活性代謝物可與其他內分泌激素，如生長素釋放肽、瘦素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和YY肽(PYY)等相互作用，進而影響機體的代謝過程[27-29]；有些可通過刺激副交感神經系統，從而影響血糖水平等進而導致機體的代謝異常[30]。

1.3 冠心病患者腸道菌群的改變 2012年，Karlsson等[31]應用糞便微生物的宏基因組測序發現，糞便微生物的組成在斑塊不穩定的冠心病患者與穩定的患者中發生了變化，斑塊不穩定的患者糞便中羅斯伯氏菌屬的水平降低。并且冠心病患者腸道菌群基因組中編碼肽聚糖合成的基因增多，編碼八氫番茄紅素脫氫酶的基因減少，這提示冠心病患者的腸道微生物可能通過產生更多的促炎分子來促進炎性反應的發生。2016年，Emoto等[32]發現與健康人相比，冠心病患者腸道細菌中乳酸桿菌目增多，擬桿菌屬和普氏菌屬下降，厚壁菌門/擬桿菌門的比例上升。2017年，Jie等[33]發現在冠心病患者中，包括大腸桿菌、克雷伯菌和產氣腸桿菌在內的腸桿菌科細菌的豐度高于對照組，經常存在于口腔中的細菌(如鏈球菌、唾液乳桿菌等)的相對豐度也高于健康對照組。

1.4 腸道微生物及其代謝產物對冠心病發生發展的影響 動脈粥樣硬化斑塊含有細菌DNA，在同一個人的腸道中也存在動脈粥樣硬化斑塊中觀察到的細菌分類群[34]。這些觀察結果表明，腸道中的微生物可能是斑塊中的細菌來源，其可能會影響斑塊穩定性和冠心病的發展。

近年來，微生物代謝產物TMA的肝氧化產物TMAO對冠心病發病的促進作用引起了廣泛關注。Wang等[35]發現，ApoE(-/-)C57BL/6J小鼠僅在喂食富含膽堿的飲食和具有完整的腸道菌群時才會導致血漿TMAO水平增加，巨噬細胞、泡沫細胞形成增加及主動脈粥樣斑塊增大。相比之下，無菌小鼠和腸道菌群的短期抗生素抑制了TMAO的生成，后者減少了動脈粥樣硬化的發生。并且，腸道菌群對膽汁酸及膽固醇的吸收與代謝作用直接影響著血清膽固醇的水平,而膽固醇水平的高低又是影響動脈粥樣硬化發生、發展的重要因素[36]。其可能是通過產生膽固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、影響膽鹽的肝腸循環等進而影響膽固醇的代謝，發揮調節血脂的作用[37-38]。

2 雄激素與腸道菌群

2.1 雄激素對心血管系統的影響 睪酮是機體最主要的雄激素，其在睪丸間質合成，在血液中以3種形式存在：游離睪酮(FT)，約占2%；與白蛋白結合的睪酮，約占68%，以上2種形式稱為有生物活性的睪酮；與性激素結合球蛋白(SHBG)緊密結合的睪酮，占30%。流行病學數據表明，男性冠心病的發生率和睪酮水平呈負相關，且睪丸激素水平低與男性心絞痛患者的冠狀動脈疾病有關，這提示生理性雄激素水平可抑制動脈粥樣硬化的發展[39]。研究證明，雄激素受體(AR)不但存在于睪丸間質細胞，也分布于主動脈、冠狀動脈、心房、心室肌等處[40-41]。并且，研究發現，高劑量睪酮可通過改善內皮功能從而擴張冠狀動脈并增加冠狀動脈血流對CAD患者起保護作用[42]。RT-PCR技術也已證實，男性巨噬細胞中AR的濃度明顯高于女性，這也許是雄激素作用于男性心血管系統的生理基礎。

此外研究表明，睪酮水平與載脂蛋白B水平呈負相關[43]。雄激素對冠心病發病的作用途徑有很多種，雄激素可通過轉化為雌激素及其非基因組作用影響動脈粥樣硬化的發展。同時，睪酮可直接作用于雄激素受體從而起到保護作用。在不抑制動脈粥樣硬化小鼠雄激素水平的情況下，針對特定細胞類型的AR觀察到一些有益作用[44]?？傊奂に貙用}粥樣硬化的影響機制尚未完全清楚，還有待進一步探討。

2.2 腸道菌群與雄激素的相互作用 Markle等[4]發現血清睪酮水平在無菌和SPF級小鼠間有差異，Yurkovetskiy等[14]發現絲狀細菌的定植會使血清睪酮水平增加，這些研究結果提示腸道微生物可通過某些途徑調節血清睪酮水平。關于腸道菌群對雄激素的調節方式，目前尚未完全清楚。研究發現，梭狀芽胞桿菌能以糖皮質激素為原料合成雄激素，某些細菌能夠產生5α還原酶從而使睪酮轉化為活性更高的雙氫睪酮，還有一些腸道微生物群調節雄激素水平是通過去葡萄糖醛酸化來釋放葡萄糖醛酸綴合物中的游離雙氫睪酮[15，45-46]。

雄激素水平會受到腸道菌群的影響，同樣宿主體內雄激素也會影響腸道菌群的構成。性腺切除術和激素替代對嚙齒類動物的腸道細菌產生了明顯影響[9]。在小鼠中，去勢后雄性和雌性之間腸道菌群的性別差異減少，這表明性激素對腸道菌群具有調節作用[15]。Moreno-Indias等[47]發現對雌性大鼠從出生當天進行丙酸睪酮(1 250 μg/d)補充后，其腸道微生物的多樣性降低，厚壁菌門/擬桿菌比率升高。

3 性激素、腸道菌群及其與冠心病發生發展的聯系

冠心病的發病機制尚未完全清楚，但有越來越多的證據表明腸道菌群和雄激素可通過多種途徑對冠心病的發病產生影響。

研究證實，宿主雄激素水平可導致腸道菌群的差異，而菌群的改變又會引起代謝的變化[48]。同時，雄激素水平又會抑制肝臟單胺氧化酶的活性，從而抑制TMA向TMAO的轉變[49]。而TMAO又是腸道菌群影響冠心病發病的重要代謝產物。雄激素水平也會受到菌群的調節，二者的相互作用對機體疾病的發生具有重要影響。總而言之，機體雄激素水平和腸道菌群的相互作用可通過炎性反應、免疫及代謝等多種途徑影響冠心病的發病。

4 小 結

腸道菌群、雄激素和疾病的研究方興未艾,目前與冠心病的相關性研究尚處于初級階段,分子機制等方面仍存在許多未知之處。調控腸道菌群及雄激素水平是否能作為冠心病的潛在治療靶點,需進一步研究評估,治療適應證和具體策略也需要進一步論證。隨著雄激素、腸道菌群與冠心病的相關性研究逐步深入,雄激素及腸道菌群的功能和影響疾病發展的機制也將被人們所了解。