原發性肝淋巴瘤伴貧血和低蛋白血癥1例報告

李偉鋒， 吳 帆

暨南大學附屬廣州紅十字會醫院 肝膽外科， 廣州 510220

原發性肝淋巴瘤(primary hepatic lymphoma，PHL)發病率低，約占肝臟惡性腫瘤的0.1%，占非霍奇金淋巴瘤的0.016%，占結外淋巴瘤的0.4%[1]。因此臨床上對該病的認識不足，常常導致診斷困難甚至誤診。現對1例PHL患者進行報道，以提高對該病的認識。

1 病例資料

患者女性，68歲，因“腹痛3 d”于2020年8月8日入本院，患者訴中上腹疼痛，呈陣發性鈍痛，每次持續1 min以上，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、黃疸等癥狀。查體：皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及腫大。腹部平軟，臍周有壓痛，無反跳痛，肝臟肋下未觸及，無肝區叩擊痛。既往患者有2型糖尿病病史。實驗室檢查：紅細胞2.37×1012/L，血紅蛋白62.0 g/L，白蛋白30.6 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)373.0 U/L，葡萄糖14.5 mmol/L，TBil 14.7 μmol/L，DBil 5.1 μmol/L，IBil 9.6 μmol/L，鐵3.8 μmol/L，總鐵結合力40.8 μmol/L，IL-6 72.10 pg/ml。腫瘤標志物CA153 44.3 U/ml，AFP、CEA、CA19-9、CA125等未見異常。上腹增強CT(圖1)示：S4段見5.6 cm×5.1 cm低密度影，多期增強呈輕中度漸進強化，門靜脈系統血管未見充盈缺損，未見明確門靜脈分支進入腫塊內，考慮肝S4段占位性病變，轉移瘤？肝內原發性腫瘤？(炎性假瘤？膽管細胞癌？)。上腹MRI(圖2)示：等T1稍長T2信號，增強掃描早期輕度強化，平衡期周圍延遲強化呈稍高信號，信號不均勻。考慮肝S4段占位病變，低度惡性含纖維的腫瘤病變，炎性肌纖維母細胞瘤？孤立性纖維瘤？仍需與肝膽管細胞癌鑒別。胃鏡、腸鏡檢查未見異常。完善相關術前檢查并糾正貧血、低蛋白血癥以及控制血糖后，患者于2020年8月31日在氣管插管全麻下行肝S4段腫瘤切除+膽囊切除+腹腔引流術。術中見肝S4段下部腫物突出臟面，大小約5 cm，邊界清，質中，在距離腫物1 cm處不規則切除腫物(圖3)。術后病理(圖4)提示：肝S4段非霍奇金淋巴瘤，B淋巴細胞起源，考慮為彌漫大B細胞淋巴瘤。免疫組化：CD3(散在+)，CD5(-)，CD20(彌漫+)，CD79a(彌漫強+)，MUM-1(+)，CD10(-)，BCL-2(+)，BCL-6(-)，CD21(-)，CD43(散在+)，CD138(-)，CK(-)，CyclinD1(-)，Desmin(-)，Hepatoyte(殘留肝細胞+)，Kapp(-)，Lambda(-)，SMA(+/-)，Vimentin(+)，ALK-NEG(-)，CD68(組織細胞+)，β-catenin(漿+)，Ki-67(90%+)。原位雜交：EBERs(-)。

圖3 肝S4段手術切除標本

術后患者恢復良好，患者術前貧血和低蛋白血癥亦得以糾正。病理明確診斷后轉外院行化療。術后3個月電話隨訪患者仍存活。

注：a，CT平掃腫物呈低密度，密度均勻；b，CT增強呈輕度強化；c，CT門靜脈期強化輕度上升，強化程度均低于正常肝組織。圖中箭頭所示為肝臟腫物。

注：a，T1WI呈低信號；b，T2WI呈稍高信號，信號不均勻。圖中箭頭所示為肝臟腫物。

注：圖中圈出部分可見較多腫瘤細胞集聚，腫瘤細胞浸潤性生長，腫瘤細胞圓形，體積中等偏小，細胞核部分空亮，核染色質排列在核膜周邊，部分細胞核深染，扭曲。

2 討論

PHL是指病變主要局限于肝臟而無全身其他淋巴結或淋巴組織浸潤的惡性腫瘤[2]。多見于中老年男性，其病因和發病機制目前尚未明確，但與HBV感染、HCV感染、自身免疫性疾病以及免疫抑制治療相關[3]；機制可能與上述病因引起的肝臟慢性炎癥有關。本例患者并無乙型肝炎、丙型肝炎等慢性肝炎病史，其具體發病原因尚不清楚。

PHL無特異性的臨床表現，常見的癥狀有腹痛、腹脹、發熱、乏力，少見的癥狀包括厭食、黃疸、盜汗、腹水等[4]。本例患者具有常見的腹痛癥狀，同時伴有以前尚未報道過的貧血、低蛋白血癥。一項多中心的調查研究[5]顯示，淋巴瘤伴有貧血的患病率高達62.7%。彌漫性大B細胞淋巴瘤伴發的貧血常為慢性病貧血，其發生機制為淋巴瘤細胞分泌大量的炎性因子，導致肝臟分泌Hepcidin增加，Hepcidin可阻止腸道對鐵的吸收，也可阻止巨噬細胞釋放鐵，從而導致鐵利用障礙，發生貧血[6]。Tisi等[7]研究認為淋巴瘤發生貧血主要是由于淋巴瘤細胞分泌的炎性因子的作用，其中IL-6水平升高在貧血發生中起主要作用。淋巴瘤也可伴發自身免疫性溶血性貧血，但極少見，臨床上多以病例報道為主[8]。本例患者IL-6明顯升高，血清鐵和總鐵結合力降低，血清膽紅素正常，未出現交叉配血困難(自身免疫性溶血性貧血容易出現交叉貧血困難)。由于淋巴瘤伴自身免疫性溶血性貧血的發病率低，臨床對該病的認識不足，導致未能完善自身免疫性溶血性貧血的相關檢查，但根據現有的臨床資料提示，本例患者發生貧血是由于炎性因子作用的可能性大。患者低蛋白血癥可能是因疾病長期消耗所導致。本例患者出現貧血、低蛋白血癥癥狀與以往的PHL報道不相符，可能與PHL發病率低，病例報道較少有關。大多數患者實驗室檢查結果顯示LDH水平升高，其重要原因是惡性淋巴瘤細胞無限增殖，對周圍組織進行浸潤和擴散，刺激組織發生反應性LDH釋放，故血中LDH水平可以間接反映腫瘤的增殖性[9]，其可作為判斷PHL預后的敏感指標。馮結映等[10]研究表明，PHL的CT平掃多表現為低密度，密度尚均勻；增強掃描動脈期呈輕度強化或環形強化，門靜脈期強化輕度上升，強化程度均低于正常肝組織；MRI表現為T1WI呈低信號，T2WI呈稍高信號，DWI呈高信號，信號尚均勻；增強掃描病灶強化表現與CT強化模式相似。這與本例患者的CT和MRI表現基本一致。PHL可分為結節型、彌漫型和混合型，其中以結節型最多見，最常見的病理類型是彌漫性大B細胞淋巴瘤。本例患者為結節型，病理類型是彌漫性大B細胞淋巴瘤，是較常見的類型。

PHL需與以下疾病相鑒別：(1)肝細胞癌，腫瘤標志物AFP升高，常合并肝硬化，影像學表現為特征性的“快進快出”強化模式，容易侵犯周圍的血管和膽管，并伴有癌栓的形成。而PHL通常無AFP水平升高，無“快進快出”的影像學表現，也不侵犯血管。(2)膽管細胞癌，常伴有膽管的擴張和僵硬，鄰近肝包膜的皺縮，增強掃描呈輕度強化，門靜脈延遲期呈逐漸強化模式。PHL往往表現為輕度強化或環形強化，由于膽管細胞癌與PHL均為少血供的腫瘤，有時影像學上鑒別困難，需病理學確診。(3)肝轉移瘤，常有原發腫瘤病灶，影像學表現為典型的“牛眼征”，有別于PHL。(4)肝臟局灶性增生，中央疤痕是其典型的影像學特征，增強掃描時疤痕呈明顯強化。PHL無中央疤痕，部分中央壞死平掃時類似疤痕表現，但無強化。

目前PHL尚無統一的標準治療方案。Yang等[11]研究顯示，術后接受化療的PHL患者其生存預后優于單純手術患者；單因素分析發現，術后輔助化療為生存預后的獨立影響因素(P=0.006)。目前常用的化療方案為CHOP方案，對于CD20陽性患者加用利妥昔單克隆抗體治療可提高療效[12]。本例患者采用外科手術切除的治療方式，術后患者轉外院行化療。

綜上，PHL在臨床上較為罕見，研究多以案例報道為主，對其病因及機制的研究較少，尚未形成具有共識的治療指南。此外，PHL臨床表現及實驗室檢查指標無特異性，其最終確診仍以病理為主，因而極易誤診，故對于臨床上性質未明的肝臟占位，且伴有LDH水平升高時應考慮該病可能，必要時行病理活檢以避免誤診及延誤治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李偉鋒負責課題設計，資料分析，撰寫論文，修改論文；吳帆負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。