CalliSpheres載藥微球與傳統(tǒng)經(jīng)肝動脈化療栓塞術治療肝細胞癌效果和安全性比較的Meta分析

彭一晟， 何 攀， 朱 剛， 李昕楷， 譚順德， 陳健飛， 凡 軍， 羅 斌， 蘇 松， 李 波， 楊小李

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 a.普遍外科(肝膽)， b.核醫(yī)學與分子影像四川省重點實驗室， c.四川省院士(專家)工作站， 四川 滬州 646000

肝細胞癌(HCC)是世界上第六大常見癌癥，也是第三大癌癥相關死亡原因[1]。大多數(shù)HCC患者確診時已為中晚期，此時患者常伴有疾病的快速進展和較差的肝臟儲備功能，僅不到20%的患者能獲得根治性治療的機會[2]。

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)已成為HCC非手術治療的首選方法[3]。該術式包括傳統(tǒng)TACE(conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE)和藥物緩釋微球TACE(drug eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE)。cTACE主要是依靠碘油聯(lián)合化療藥物混合給藥，盡管這種給藥方式已被認為安全有效，但其本身也存在著一定的局限性，如：化療藥物的流失和肝臟毒性等[4]。DEB-TACE在cTACE的基礎上發(fā)展而來，利用微球作為載藥介質(zhì)取代了碘油，微球?qū)熕幬锞哂懈叩奈侥芰Γ冗_到局部栓塞，又可以在腫瘤局部、緩慢釋放化療藥，并可減輕全身的毒副反應[5-6]。Namur等[7]研究提示阿霉素載藥微球能持續(xù)釋放藥物長達1個月，同時增加靶病灶的暴露。CalliSpheres載藥微球 (CalliSpheres microspheres, CSM)是我國獨立研發(fā)的載藥微球，可以裝載帶正電荷的藥物，如阿霉素、表阿霉素和吡柔比星，具有良好的藥物釋放特性和良好的生物相容性，可維持化療藥物的局部濃度、降低全身藥物不良反應的發(fā)生，在安全性及有效性方面有一定優(yōu)勢[8-9]。但是，目前并沒有高級別循證醫(yī)學研究證明CSM-TACE與cTACE相比具有優(yōu)越性，其安全性和有效性仍存在爭議。

本文通過比較CSM-TACE與cTACE 治療HCC的安全性和有效性，來探討CSM-TACE 的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 系統(tǒng)的檢索PubMed、Web Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，從建庫至2020年10月關于CSM-TACE與cTACE在HCC中應用的臨床對照研究。采用主題詞與自由詞結合檢索，以[“DEB” OR “drugeluting” OR “drugeluting microsphere” OR “doxoruboicineluting”O(jiān)R “CalliSpheres microspheres”] AND [“TACE” OR “transarterial chemoembolization” OR “CSM-TACE”] AND [“hepatocellular carcinoma”] OR [“adenocarcinoma” OR “carcinoma” OR “cancer” OR “tumour” OR “tumor”]為英文檢索詞，以[“原發(fā)性肝癌” OR “肝癌”] AND [“載藥微球” OR “CalliSpheres” OR “DEB-TACE” OR “TACE”] AND [“肝動脈”AND “栓塞”AND“化療”]為中文檢索詞進行檢索。為了獲得關于這方面的進一步研究，還審查了納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)經(jīng)臨床或病理證實為HCC；(2)試驗組使用CSM-TACE(CSM為蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn))，對照組為cTACE；(3)至少報告1項下列結果的研究：總生存率、無進展生存率[10]、并發(fā)癥(發(fā)熱、腹痛、嘔吐、栓塞后綜合征、短暫性肝損傷、腹水、骨髓抑制、粒細胞減少)等；(4)研究設計以隨機對照試驗(RCT)或回顧性研究為主；(5)研究無語言限制。 排除標準：(1)無比較的相關研究；(2)個案報道、摘要、會議報告；(3)沒有全文，同時從全文中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估 為避免偏倚，2位研究者獨立進行文獻檢索、資料提取并進行質(zhì)量評價。如有分歧則通過討論或征求第3位研究者協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、Child-Pugh分期、BCLC分期和腫瘤大小。分析指標包括：總生存率、無進展生存率、并發(fā)癥等。大部分原始數(shù)據(jù)均是直接從研究中提取，部分總生存率、無進展生存率數(shù)據(jù)通過曲線提取，使用Parmar提供的軟件Engauge Digitizer(4.1版)進行分析[11]。

RCT研究的質(zhì)量擬采用JADAD量表進行評估[12]；非隨機研究的質(zhì)量評價擬采用改良的紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)，該量表最高評分為9分，如果分數(shù)>5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)合并及處理。對研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應指標計算它們的合并值及95%CI。并用 Mantel-Haenszel檢驗法對研究進行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50.0%，P≥0.05，表明各研究結果差異無統(tǒng)計學意義，則采用固定效應模型分析；若I2>50.0%，P<0.05，表明有統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用通過移除單項研究并重復Meta分析來評估。如果納入研究數(shù)量超過10項，其潛在的發(fā)表偏倚根據(jù)主要結果漏斗圖進行評估，如果圖形具有良好的對稱性，則表明無發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻情況 初步檢索文獻共952篇，其中英文數(shù)據(jù)庫共檢索出628篇，中文數(shù)據(jù)庫共檢索出324篇，按照納入標準及排除標準篩選后，最終納入符合標準的相關文獻15篇[9-10,13-25]，其中英文文獻8篇，中文文獻7篇，累計樣本量1535例。文獻篩選流程圖見圖1。納入文獻的基本特征及質(zhì)量學評價見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 總生存率比較 9篇文獻[13,15-19,22-24]報道了1年總生存率，7篇文獻[13,15-19,21]報道了2年總生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2<50.0%,P>0.05)，均采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者1、2年總生存率顯著高于cTACE治療的患者(OR=2.26，95%CI：1.63～3.13，P<0.000 01；OR=1.73，95%CI：1.20～2.50，P=0.003) (圖2)。

2.3 無進展生存率比較 5篇文獻[13,16-19]報道了1年和2年無進展生存率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2<50.0%,P>0.05)，均采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者1年無進展生存率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.48，95%CI：0.97～2.26，P=0.07)；CSM-TACE治療的患者2年無進展生存率顯著高于cTACE治療的患者(OR=1.60，95%CI：1.05～2.43,P=0.03)(圖3)。

2.4 術后發(fā)熱率比較 10篇文獻[10,13-16,18-19,21-22,25]報道了術后發(fā)熱率，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=65%,P<0.05)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后發(fā)熱率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.87，95%CI：0.50～1.50，P=0.61)(圖4)。

注：a，1年總生存率；b，2年總生存率。

注：a，1年無進展生存率；b，2年無進展生存率。

圖4 2組術后發(fā)熱率的Meta分析

2.5 術后腹痛率比較 10篇文獻[10,13-16,18-19,21-22,25]報道了術后腹痛率，各研究間存在異質(zhì)性(I2=53%,P<0.05)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后腹痛率與cTACE治療的患者比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.90，95%CI：0.57～1.40,P=0.63)(圖5)。

圖5 2組術后腹痛率的Meta分析

2.6 術后嘔吐率比較 9篇文獻[10,14-16,18-19,21-22,25]報道了術后嘔吐率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=43%，P>0.05)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后嘔吐率顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.65，95%CI：0.46～0.92，P=0.01)(圖6)。

圖6 2組術后嘔吐率的Meta分析

2.7 術后腹水率比較 3篇文獻[9,18,20]報道了術后腹水率，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后腹水率較cTACE患者差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.57，95%CI：0.30～1.09，P=0.09)(圖7)。

圖7 2組術后腹水率的Meta分析

2.8 術后骨髓抑制比較 2篇文獻[9,20]報道了術后骨髓抑制，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后骨髓抑制顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.17，95%CI：0.05～0.54，P=0.003)(圖8)。

圖8 2組術后骨髓抑制的Meta分析

2.9 術后粒細胞減少比較 2篇文獻[9,20]報道了術后粒細胞減少，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0,P>0.05)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示接受CSM-TACE治療的患者術后粒細胞減少顯著低于cTACE治療的患者(OR=0.18,95%CI：0.07～0.45,P=0.000 3)(圖9)。

圖9 2組術后粒細胞減少的Meta分析

2.10 敏感度分析及發(fā)表偏倚 根據(jù)術后腹痛率繪制漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖像兩側基本對稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚(圖10)。

圖10 發(fā)表偏倚分析

3 討論

目前，治療原發(fā)性肝癌的首選方法仍是外科手術切除，但其發(fā)病早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，已失去手術切除的最佳時機。TACE是治療晚期HCC最常用的方法之一[3,26]。cTACE栓塞劑是碘化油與化療藥物混合栓塞，而碘化油乳劑攜帶化療藥物可隨血流進人全身循環(huán)系統(tǒng)，增加不良反應的發(fā)生率。近年來，DEB-TACE已被開發(fā)用于遞送更高劑量的化學治療藥物并以可控和持續(xù)的方式釋放[27]。DEB-TACE與cTACE相比，載有多柔比星的微球顯著減少了藥物到達全身循環(huán)所需的劑量，同時還能顯著減少藥物相關的不良事件[28-29]。然而，CSM作為我國自主研發(fā)的一種新型微球產(chǎn)品[8]，在世界范圍內(nèi)尚未得到廣泛應用。因此，CSM-TACE對HCC患者的有效性和安全性仍存在爭議。

本Meta分析顯示接受CSM-TACE治療的患者1年和2年總生存率以及2年無進展生存率顯著高于接受cTACE治療的患者[18]，盡管1年無進展生存率沒有顯著差異[19]。這一結果提示，CSM-TACE比cTACE更能提高患者的總生存率和無進展生存率，與既往Meta分析[29-30]的結果一致。因此，可以認為CSM-TACE是治療HCC的有效方式。這說明CSM可以使化療藥物在腫瘤組織中維持更高的藥物濃度以及延長與癌細胞的接觸時間，其臨床療效更佳[9,31]。Li等[17]報道，CSM-TACE組的總生存率和無進展生存率顯著高于cTACE組。這些研究結果表明與cTACE相比，CSM-TACE將是更有效的手術方式。

在安全性方面，接受CSM-TACE治療的患者術后嘔吐率、骨髓抑制率、粒細胞減少率均明顯低于cTACE組。這可能與CSM的物理特性有關，良好生物相容性的網(wǎng)狀球形微球,可緩慢、穩(wěn)定釋放藥物，在保證栓塞效果的同時減少肝損傷和不良反應的發(fā)生，是較為理想的栓塞材料[32]。同時，由于進入全身血液循環(huán)的化療藥物減少，血漿藥物濃度降低，因此全身副作用較少[33-34]。這與Lammer等[35]研究載藥微球栓塞治療的肝臟毒性低于cTACE是一致的。在術后發(fā)熱率、腹痛率、腹水率方面CSM-TACE組與cTACE組未見明顯差異。因此，CSM-TACE是一種安全的治療方法。

本研究還存在一定局限性。首先，所有的文獻均為來自中國的研究，這可能會影響結果的推斷。其次，所有的納入文獻均為回顧性研究，文獻的證據(jù)等級可能較RCT低。因此，需要更多的RCT研究來評估CSM-TACE的生存效益，并需要進行更多的長期隨訪。

綜上所述， CSM-TACE治療HCC是安全、可行的。相對于cTACE，CSM-TACE不僅提高患者1年和2年總生存率以及2年無進展生存率，而且降低患者術后嘔吐率、骨髓抑制率、粒細胞減少率。作為我國自主研發(fā)的新型微球，未來還需要多中心大樣本RCT來予以驗證。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：彭一晟、何攀負責資料分析，撰寫論文；朱剛、李昕楷、譚順德、陳健飛參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；凡軍、羅斌、蘇松負責擬定寫作思路及數(shù)據(jù)分析；李波、楊小李負責課題設計，指導撰寫文章并最后定稿。