乙型肝炎肝硬化患者發生慢性腎病的影響因素分析

楊 莉， 時 克,2， 高方媛， 冉崇平， 侯 杰,2， 王憲波

1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心， 北京 100015； 2 北京中醫藥大學 第一臨床醫學院， 北京 100700

HBV感染不僅是引起肝硬化和肝癌的重要原因之一，其也與肝外并發癥相關[1-2]。既往研究[3]報道HBV感染能引起多種形式的腎損傷，包括膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎和結節性多動脈炎。此外，HBV相關肝硬化可能是慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)的另一個病因[1]。CKD早期無明顯癥狀，一旦出現并發癥，病情程度已經相對嚴重[4]。因此了解乙型肝炎肝硬化患者發生CKD的危險因素，及早識別高危患者，對患者進行早期干預，改善患者的生活質量具有重要意義。本研究通過回顧性分析乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，探討患者發生CKD的獨立影響因素，為臨床相關疾病的診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2017年7月就診于首都醫科大學附屬北京地壇醫院的乙型肝炎肝硬化且隨訪時間>3年的患者，根據是否發生CKD將患者分為CKD組和非CKD組。

1.2 診斷標準 慢性乙型肝炎：HBsAg和/或HBV DNA 陽性6個月以上，ALT 持續或反復升高，或有肝組織學病變[5]。肝硬化診斷標準，符合以下條件之一：(1)組織學符合肝硬化診斷；(2)內鏡顯示食管胃靜脈曲張，除外非肝硬化性門靜脈高壓；(3)B超或CT檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征，如脾大、門靜脈≥1.3 cm；(4)伴有肝硬化并發癥，如胃底食管靜脈破裂出血、肝性腦病、腹水等[6]。CKD診斷標準，符合以下條件之一：(1)腎損傷(血尿成分、病理學檢查或影像學異常)持續3個月或更長時間，有或無腎小球濾過率(eGFR)異常，有或無腎移植病史；(2)eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持續3個月或更長時間，有或無腎損傷證據[7]。eGFR計算公式[8]=170×(肌酐)-0.999×(年齡)-0.176×(0.762，女性)×(1.180，黑人)×(BUN)-0.170×(Alb)0.318。

1.3 納入與排除標準 納入標準：(1)組織學、胃鏡或影像學(腹部B超或CT)符合肝硬化診斷；(2)年齡>18歲且<80歲，男女不限；(3)接受抗病毒治療的患者；(4)隨訪時間>3年。 排除標準：(1)合并高血壓、糖尿病及其他系統嚴重疾病患者；(2)既往診斷CKD或其他腎臟疾病(包括腎腫瘤、腎移植、腎結石、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、系統性紅斑狼瘡、腎毒性藥物相關性腎損傷)；(3)基線時eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；(4)合并其他嗜肝病毒感染者或合并自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)臨床資料不全的患者。

1.4 研究方法 收集患者臨床資料和實驗室指標，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、并發癥、ALT、AST、TBil、Alb、ALP、GGT、TC、TG、HDL、LDL、WBC、PLT、Cr、BUN、PT、INR、HBeAg狀態、HBV DNA、eGFR。觀察終點為確診CKD或最終隨訪日期2020年7月。

1.5 倫理學審查 本研究方案經由首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會審批，批號：京地倫科字(2018)第(006)-01號。

2 結果

2.1 兩組基線特征比較 共納入符合條件的乙型肝炎肝硬化患者376例，男277例，女99例。其中CKD組23例，年齡(56.1±10.2)歲，非CKD組353例，年齡(48.7±9.9)歲。代償期肝硬化141例，3年CKD發生4例(2.8%)，失代償期肝硬化235例，3年CKD發生19例(8.1%)。兩組患者的基線特征詳見表1。

表1 CKD組和非CKD組患者基線特征比較

2.2 乙型肝炎肝硬化患者發生CKD的影響因素分析

Cox單因素回歸分析顯示，是否失代償、年齡、Alb、eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年內發生CKD的影響因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素回歸分析中有意義的指標納入Cox多因素分析，結果顯示，年齡(HR=1.078，95%CI：1.007～1.114，P=0.026)、Alb(HR=0.923，95%CI：0.860～0.989，P=0.024)、eGFR(HR=0.977，95%CI：0.955～0.999，P=0.037)是乙型肝炎肝硬化發生CKD的獨立影響因素。

表2 乙型肝炎肝硬化患者發生CKD的單因素分析

2.3 年齡、Alb、eGFR的預測價值 年齡、Alb、eGFR的AUC分別為0.701、0.710、0.706，表明三者對CKD發生的預測效果較好(圖1)。利用ROC曲線的敏感度和特異度計算年齡、Alb、eGFR的約登指數最大時所對應的最佳臨界值分別為：55歲、32 g/L、76 ml·min-1·1.73 m-2。

圖1 年齡、Alb、eGFR的ROC曲線

2.4 不同年齡、Alb和eGFR患者的CKD發生率比較

根據最佳臨界值繪制的Kalplan-Merier曲線顯示，年齡≥55歲的患者3年CKD累積發生率明顯高于年齡<55歲的患者(11.6% vs 3.5%，χ2=9.647，P=0.002)(圖2a)；Alb<32 g/L的患者3年CKD累積發生率顯著高于Alb≥32 g/L的患者(11.1% vs 2.0%，χ2=13.621，P<0.001)(圖2b)；60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累積發生率高于eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者，差異有統計學意義(25.0% vs 3.6%，χ2=30.940，P<0.001)(圖2c)。

圖2 不同年齡、Alb和eGFR患者CKD發生率

2.5 不同抗病毒藥物對CKD發生的影響 納入患者中，208例(55.3%)單獨使用恩替卡韋，47例(12.5%)使用替諾福韋，8例(2.1%)使用拉米夫定，部分患者在抗病毒治療過程中使用了聯合或替代藥物。結果顯示，抗病毒藥物與治療類型(單用、替代或聯合用藥)及CKD發生率無顯著關系(P值均>0.05)(表3)。

表3 不同抗病毒藥物對CKD發生影響

3 討論

本研究通過Cox多因素回歸分析，表明年齡、Alb和eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年內發生CKD的獨立影響因素。與既往研究[9-10]結果一致，年齡、Alb和eGFR與CKD發生密切相關。這3項指標具有很好的預測能力，AUC均>0.7。隨著年齡的增長，GFR逐漸下降，腎臟結構發生退行性改變[7]。eGFR是公認的腎排泄功能指標，也是易獲得的評估腎功能的方法[4]。一項前瞻性研究[11]表明，eGFR可以預測2型糖尿病相關CKD的發生，亦是CKD患者預后的影響因素[12]。Alb是預測CKD的重要因素。隨著腎功能的惡化，Alb逐漸降低，這與蛋白尿、營養和炎癥有關[13]。另外，低Alb水平與CKD進展有關，是預后不良的獨立危險因素[14]。隨著腎功能的降低和結構退化，產生大量蛋白尿，進而導致低蛋白血癥的發生。研究[15]顯示，盡管沒有尿分析異常或腎損害標志物，多數晚期肝硬化患者仍存在結構性腎損害。因此，乙型肝炎肝硬化患者應該定期進行腎功能評估。

本研究通過最佳臨界值將年齡、Alb和eGFR進行分層分析，結果顯示年齡≥55歲、Alb<32 g/L、60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累積發生率分別為11.6%、11.1%、25.0%，而年齡<55歲、Alb≥32 g/L、eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者CKD累積發生率分別為3.5%、2.0%、3.6%(P值均<0.05)。因此，臨床實踐中應密切關注高風險人群，對于高齡、低Alb水平及eGFR較低的患者，建議加強隨訪，提高CKD的早期發現率。

慢性炎癥是乙型肝炎肝硬化患者的重要特征，伴隨內皮功能障礙，進一步增加了CKD的發生風險[16]。乙型肝炎肝硬化患者血清存在高水平的TGFβ1，參與腎纖維化的發展和細胞凋亡[17]。此外，HBV相關的外周胰島素抵抗和氧化應激反應加速了乙型肝炎肝硬化發展為CKD[18]。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究為回顧性、單中心隊列研究，可能存在選擇性偏差，但多因素分析結果與之前的研究結論一致，說明本研究結果具有說服力；(2)由于基線尿常規數據缺失，未納入尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白等指標；(3)既往研究[19]表明，不同抗病毒藥物可能對腎功能存在影響，但本研究沒有觀察到抗病毒藥物對腎臟的潛在影響。CKD常與血脂異常有關，而且隨著腎功能的惡化，血脂異常往往會進展[20]，本研究血脂指標未納入回歸分析，這可能與患者服藥情況、納入人數較少有關。未來將進一步開展大樣本、多中心的研究對這些指標予以分析。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：楊莉、時克負責資料分析，撰寫論文；高方媛、侯杰、冉崇平參與收集數據，圖表制作，修改論文；王憲波指導修改文章并最終定稿。