ALT正常肝組織學輕度異常的慢性乙型肝炎患者經恩替卡韋抗病毒治療的效果分析

劉志紅， 江建寧， 蘇明華， 李仕華， 胡伯斌， 付嘉鑫， 傅燕平， 李慧嬌， 郭 莉

廣西醫科大學第一附屬醫院 感染性疾病科， 廣西艾滋病防治研究重點實驗室， 南寧 530021

慢性乙型肝炎(CHB)因其可發展至肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌(HCC)等不良結局而成為危害人類健康的主要臨床問題[1]，部分CHB有可能導致肝硬化或HCC的臨床結局[2-3]。血清HBV DNA是獨立預測病情進展的危險因素[4-6]?？共《局委熆梢种艸BV復制，減輕肝細胞炎癥，減少或預防肝炎后肝硬化和HCC的發生[7-10]，對于符合抗病毒指征的CHB患者，應當盡可能予以規范抗病毒治療。

隨著《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]的普及，抗病毒治療已被肝病科及感染科臨床醫生廣泛了解并接受，對于ALT升高的CHB應予抗病毒治療這一觀點已無爭議。ALT持續正常的HBV感染者，被認為：(1)病情穩定不易進展，沒有抗病毒治療的必要性；(2)抗病毒療效不佳，病毒學突破風險高，因此建議對這類人群暫時不予抗病毒治療。但也有研究[12]認為僅憑ALT評估肝病進展風險存在局限性，ALT正常的HBV感染者中也可能存在需要抗病毒治療的人群。本研究擬對ALT正常、肝組織學輕度異常、HBV DNA陽性的HBV感染者給予恩替卡韋抗病毒治療，觀察臨床療效以期對臨床診療工作提供一定的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象來源于2008年1月—2018年1月本研究團隊的抗病毒治療隊列。根據基線ALT分為研究組、對照1組、對照2組。入選標準:年齡16～65歲；血清HBsAg陽性>6個月，HBeAg陽性或陰性；HBV DNA陽性；初始接受核苷類似物(恩替卡韋)抗病毒治療至少1年；ALT正常者經肝活檢、病理結果提示肝組織存在輕度炎癥或者纖維化(G=1或S=1)。分組標準:(1)研究組：基線ALT正常；(2)對照1組:基線ALT 1～2×ULN；(3)對照2組: ALT>2×ULN。排除標準:合并藥物性肝損傷；代償期和失代償期肝硬化；TBil>170 μmol/L；肝功能失代償；伴有惡性疾病(包括HCC)；有酗酒或吸毒；合并HCV、HDV或HIV感染。

1.2 資料收集 對患者進行人口學信息收集、并進行臨床療效及不良反應隨訪：(1)于基線和抗病毒治療后每個月監測HBV DNA、HBV血清標志物、肝功能；獲得病毒學應答后每3個月監測HBV DNA、HBV血清標志物、肝功能。(2)每6個月進行肝、膽、脾超聲檢查，超聲提示肝臟可疑結節者，進一步行超聲造影或CT或MRI。研究目標：比較3組的病毒學應答率、HBeAg血清學應答率和病毒學突破率。觀察終點：如果治療過程中發生病毒學突破，終止觀察，未發生病毒學突破的觀察至末次隨訪。(3)每次隨訪了解患者有無藥物相關不良反應并檢測腎功能、肌酸激酶等。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由廣西醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：2019(KY-E-126)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

2 結果

2.1 研究對象的人口學和基線特征 本研究共入選患者181例，男性124例(68.5%)，平均隨訪時間3.63年。各組詳細基線特征見表1。3組年齡、HBeAg陽性或陰性情況、基線ALT水平比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)。

表1 研究對象人口學和基線臨床特征

2.2 病毒學應答累積發生率 3組患者HBV DNA年均應答率別為74.37%、71.89%、74.21%，差異無統計學意義(χ2=2.91，P>0.05)(表2)。

表2 病毒學應答累積發生率

2.3 HBeAg陽性患者累積陰轉率 本研究80例HBeAg陽性患者，38例發生HBeAg陰轉。3組HBeAg陽性患者年均陰轉率比較差異有統計學意義(χ2=1.37，P<0.05)，進一步兩兩比較，研究組低于對照1組和對照2組(P值均<0.05)(表3)。

表3 HBeAg累積陰轉率

2.4 HBeAg陽性患者累積轉換率 3組HBeAg陽性患者年均轉換率比較差異有統計學意義(χ2=5.61,P<0.05)，進一步兩兩比較，研究組低于對照1組和對照2組(P值均<0.05)(表4)。

表4 HBeAg累積轉換率

2.5 病毒學突破累積發生率 3組間病毒學突破累積發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.72,P=0.097)(表5)。

表5 病毒學突破累積發生率

2.6 研究對象臨床結局 研究過程中有11例研究對象進展為肝硬化，其中研究組4例，對照1組4例，對照2組3例；有2例研究對象進展為HCC，對照1組1例，對照2組1例；均給予相應的處理。無研究對象進展至肝衰竭。

3 討論

CHB具有進展為肝硬化、肝衰竭和HCC等不良結局的潛在性，抗病毒治療通過抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥，可減少或預防肝炎后肝硬化和HCC的發生[7-10]，對于符合抗病毒指征的CHB患者，應當盡可能予以抗病毒治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]建議， HBV DNA陽性ALT正常的患者，肝組織學顯示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2，S≥2)建議抗病毒治療。

目前對ALT正常的HBV感染者抗病毒療效評價不一。歐蔚妮等[13]認為ALT正?；騼H輕度升高的患者，若肝組織學提示炎癥及纖維化，患者對于抗病毒治療具有較好療效。王震宇等[14]對104 例HBeAg 陽性HBV 攜帶者和12 例CHB患者給予拉米夫定治療，結果顯示，HBV 攜帶者治療6 個月時在HBV DNA陰轉、HBeAg陰轉和HBeAg血清轉換方面與CHB組相比差別無統計學意義，認為對于HBV攜帶者，抗病毒治療是有效的。但也有研究顯示ALT正常的HBV感染者抗病毒療效不佳，Chan等[15]研究表明，對于ALT正常、HBV DNA載量高水平的HBV攜帶者即使應用替諾福韋酯(TDF)、恩曲他濱(FTC)長期抗病毒治療，患者獲得病毒學及血清學應答的概率并不理想?；颊邞肨DF治療192周，僅有55%(35/64)患者獲得病毒學應答，而TDF+FTC患者僅有76%(47/62)患者獲得病毒學應；所有患者治療至192周，僅有5%患者實現HBeAg血清學轉換。

臨床中對于ALT正常的患者能否從抗病毒治療中獲益存在諸多顧慮。本研究對ALT正常的HBV感染者進行恩替卡韋抗病毒治療臨床療效的觀察。為了避免過度治療，研究組患者治療前經過肝組織學活檢，確認存在輕度肝組織炎癥或纖維化(G=1或S=1)，但未達到我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》所建議的抗病毒治療標準(G≥2，S≥2)，給予恩替卡韋抗病毒治療。通過HBV DNA陰轉率、HBeAg血清學應答率、病毒學突破率對抗病毒治療的臨床療效進行評價。經過統計學分析發現，研究對象中ALT正常的慢性HBV感染者接受恩替卡韋抗病毒治療也能獲得良好的病毒學應答，并沒有增加病毒學突破率。本研究提示，以恩替卡韋為代表的核苷類似物，其抑制病毒的臨床療效可能更多的依賴于藥物本身以及患者的依從性，而與患者肝組織炎癥以及纖維化程度無明顯相關。本研究中研究組的HBeAg血清學應答率低于ALT升高組。HBeAg血清學應答反映機體對HBV的免疫控制[16]，研究[17-19]認為ALT升高出現在慢性HBV感染者的免疫清除期，此時患者的機體對HBV具有較強的免疫攻擊能力，抗病毒治療后更容易幫助患者獲得對HBV的免疫控制，因此HBeAg血清學應答率更高。本研究中HBeAg陰轉率及血清學轉換率低于ALT升高組，與以上研究結果類似，提示ALT正常的HBV感染者經恩替卡韋治療后難以獲得對HBV理想的免疫控制，臨床中需要長期治療以維持抗病毒治療的臨床療效。

CHB病毒治療需同時兼顧病毒學應答與免疫學應答，結合本研究結果，ALT正常的HBV感染者經恩替卡韋抗病毒治療，病毒學陰轉率與病毒學突破率和ALT升高組相比無統計學差異，可以獲得理想的病毒學應答；但HBeAg陰轉率及血清學轉換率低于ALT升高組，免疫學應答有待提高，仍需深入研究如何進一步提高免疫學應答，以期為臨床提供更合理的治療策略。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉志紅、江建寧負責課題設計，資料分析，撰寫論文；劉志紅、李仕華、胡伯斌、付嘉鑫參與收集數據，修改論文；江建寧、蘇明華負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿；傅燕平、李慧嬌、郭莉參與收集和分析數據。