“天方夜譚”的疫苗技術

彭丹妮

3月27日，德國BioNTech公司內，工作人員測試新冠疫苗的生產程序。圖/人民視覺

2019年末，新冠疫情暴發之后，一場疫苗競賽隨之在全球打響。今天，市面上有17款疫苗投入使用，其中，兩款mRNA（信使核糖核酸）疫苗的表現尤其令人驚喜。因為有了高效疫苗的出現，人類與病毒之間的關系正在發生根本性的改變，歐美一些疫苗接種率高的國家正在開始改變應對新冠病毒的策略。

而就在一年前，這個技術還鮮為人知。美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）疫苗研究中心主任約翰·馬斯拉說：在科學界，mRNA技術可能是今年最大的新聞。過去，我們不知道它是否有效，現在我們做到了。

它看起來像是一個突然的突破。其實這項技術已經有多年歷史，在其他藥物和疫苗的研發中已經得到過一些驗證。現在，新冠大流行亟須的快速疫苗研發平臺、大量的資金涌入、監管的加急綠燈、數以億計的使用者等種種“天時、地利、人和”的因素，幫助這個技術的成功踢出了臨門一腳。

從無人問津到一炮而紅?

1978年，今天被認為立下了汗馬功勞的卡塔林·卡里科還是匈牙利塞格德生物研究中心的一名年輕科學家，她試圖利用mRNA的力量來對抗疾病。其核心原理非常簡單：世界上最強大的藥廠可能就在我們的體內。mRNA本質上是一種代碼，類似于計算機的0和1，它告訴細胞要制造哪些蛋白質。有了經過設計的mRNA，從理論上講，就能控制這一過程并創造出任何想要的蛋白質——比如免疫接種的抗體、逆轉罕見疾病的酶，或修復受損心臟組織的生長因子。

美國紐約大學病理學系助理教授王俊告訴《中國新聞周刊》，其實當時，很多科學家都對這種想法感興趣，但很多路沒有走通，這一構想就仿佛是天方夜譚。其中一個很大的難題是，外來的mRNA會被人體免疫細胞識別并被大量破壞，引起很大的副作用。當時人們覺得這個領域很難，科學家申請資金也遇到很多障礙。

幾年后，卡里科離開匈牙利前往美國，在賓夕法尼亞大學繼續設計不會被人體排斥的mRNA。然而這些努力沒能吸引來資助與支持，1995年，在賓大任教6年后，卡里科被降職。

轉折發生在2005年。經過十年的反復試驗，卡里科與合作伙伴德魯·韋斯曼發現了一種克服mRNA致命弱點的方法——通過改變堿基的組成，讓mRNA可以潛入細胞而不驚動身體的防御系統。

從2005年開始，兩人在發表的一系列論文中描述這些發現，起初沒有引起多大注意。但這些文章實際上是mRNA技術沖刺即將開始的發令槍。在美國長期從事冠狀病毒研究的王年爽博士告訴《中國新聞周刊》，卡里科等人的這個創新，以及后來脂質納米顆粒（LNP）遞送載體的兩大突破，成為這個技術從理論走向實用的關鍵。

2005年，當39歲的德里克·羅西讀到卡里科等人的第一篇論文時，還是斯坦福大學干細胞生物學博士后。他認為，這是開創性的發現，卡里科與韋斯曼應當獲得諾貝爾化學獎。2010年，羅西和幾個人聯合成立了Moderna公司——這是一個結合了單詞Modified（修飾）與RNA的新詞。

在位于萊茵河左岸的德國美因茨，從事免疫治療研究的烏格·沙欣和妻子Ozlem Tureci也看到了mRNA技術的巨大潛力。他們成立了一家新公司，名字叫BioNTech，是“生物制藥新技術”的縮寫，開發基于mRNA平臺的癌癥疫苗。

王年爽說，之前的小分子和大分子藥物需要巨大的工廠、設備來生產、質檢，一整套步驟非常復雜，但mRNA技術可以繞過這些步驟。因此，它以制備速度快、成分簡單聞名。而這個特點，正是對付大流行所需要的。

對于新冠病毒來說，一支mRNA疫苗會指示人體的細胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以幫助免疫系統記住新冠病毒，并在下一次攻擊它。利用病原體的基因序列，研究人員可以快速得到一個潛在的抗原編碼片段，將該序列插入一個DNA模板中，合成相應的RNA，再將疫苗封裝起來遞送至機體內。

2018年， NIAID疫苗研究中心的兩位科學家與所長安東尼·福奇在《美國醫學會雜志》上撰文寫道，使用全滅活病毒或病毒蛋白質的傳統疫苗開發方法，每次應對新病毒都需要單獨設計。而新技術，包括過去十年來快速發展起來的利用DNA或mRNA的平臺疫苗技術，每次只需要替換疫苗的一部分，可以同時對多種病毒起作用，這可能預示著一個疫苗可以更快響應新發傳染病的新時代。2003年以來，基于這些新技術，從拿到新病毒序列到Ⅰ期人體試驗所需的時間，從20個月縮短到了三個多月。

2020年1月11日，新冠病毒基因序列公開一天后，NIAID與Moderna公司就開始合作，兩天后就定下了一支名為mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列，并成為全球首個進入臨床試驗的新冠疫苗。

2020年12月18日，美國FDA批準Moderna疫苗用于緊急公共用途，三天后，第一批Moderna疫苗被發放給一線衛生工作者。它如此之快，尚沒有經過歷史驗證，因此，即便是在疫苗科學家眼中，其有效性和安全性也是值得懷疑的。

對此，多位專家解釋說，這條技術路線此前沒有成功的產品面世，主要是由很多非技術原因造成的。比如MERS疫苗的研發，沒有很大的市場需求，且感染人數少，也不容易招募受試者。而新冠疫情暴發迅速，天然就有很好的臨床試驗條件及后期巨大的市場潛力，各方面的資金投入非常充沛，監管機構也特事特辦，且非常看重研發速度。

而過去對于冠狀病毒的研究，也為這次疫苗的成功打下了基礎。2017年，經過多年努力，美國達特茅斯學院、斯格利普斯研究所和其他機構的18名科學家發表了一篇論文，報告了他們的S蛋白穩定技術。這項研究為冠狀病毒疫苗設計提供了基礎。王年爽當時正在美國達特茅斯學院工作，也是這篇論文的共同第一作者和共同通訊作者。