基于“心合小腸”探討腸道菌群與糖尿病性心肌病的關(guān)系

呂 超 袁 鵬 朱 峰 馬 治 李慧慧 齊 新

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津市人民醫(yī)院心臟科，天津 300121）

近年來(lái)糖尿病患病率逐年上升，流行病學(xué)調(diào)查顯示目前全球約有4.25億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年這一數(shù)字將達(dá)到7億[1]。糖尿病最大的危害在于可導(dǎo)致多個(gè)器官慢性進(jìn)行性損害，糖尿病并發(fā)心血管疾病為臨床常見(jiàn)并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。糖尿病性心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是以糖尿病引起的糖脂代謝紊亂為發(fā)病基礎(chǔ)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎癥通路被激活后損傷心肌細(xì)胞，造成病理性心肌重構(gòu)，心臟舒張及收縮功能障礙。DCM主要病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化及心肌脂質(zhì)蓄積，病變過(guò)程經(jīng)歷由早期舒張功能障礙逐漸到收縮功能障礙，最終形成臨床心力衰竭[3]。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，糖尿病患者在排除其他危險(xiǎn)因素影響的情況下，心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2～5倍[2，4]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)DCM有近50年，但其特異性治療方法仍處于探索階段，多種傳統(tǒng)降糖藥在降低血糖的同時(shí)并未能降低心血管事件的發(fā)生率，如磺酰脲類及噻唑烷二酮類等[5-6]。中醫(yī)學(xué)在以整體觀念防治糖尿病并發(fā)癥方面擁有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)。

“心合小腸”源于中醫(yī)藏象基礎(chǔ)理論，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》便有記載：“心合小腸，小腸者，脈其應(yīng)。”合有相合之意，指出了心與小腸互為表里的內(nèi)在聯(lián)系。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與DCM的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]，一方面是對(duì)“心合小腸”中醫(yī)經(jīng)典理論的重要科學(xué)闡釋，另一方面提示從調(diào)節(jié)腸道菌群論治DCM的可能。筆者立足于“心合小腸”理論，探索腸道菌群與DCM的關(guān)系，為調(diào)節(jié)腸道菌群論治DCM提供理論依據(jù)。

1 心合小腸的理論依據(jù)

“心合小腸”指心與小腸互為表里，二者關(guān)系主要體現(xiàn)在經(jīng)絡(luò)循行、生理功能及病理狀態(tài)。在經(jīng)絡(luò)上，小腸與心存在絡(luò)屬關(guān)系，手太陽(yáng)小腸經(jīng)屬小腸絡(luò)心，手少陰心經(jīng)屬心絡(luò)小腸。在生理功能上，心主血脈，心臟不停跳動(dòng)，通過(guò)經(jīng)脈將血液運(yùn)輸至小腸，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和滋潤(rùn)作用，以維持小腸的正常生命活動(dòng)；小腸泌清別濁，吸收水谷精微和津液，通過(guò)脾的運(yùn)化功能，上輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)至心臟以維持其功能。因此，二者相互為用，心為小腸行濡養(yǎng)之功，小腸為心司化氣之權(quán)。在病理上，心經(jīng)實(shí)火，可移熱于小腸，小腸有熱又可上熏于心，此外，小腸有恙，化物失職，水谷精微不生，日久可出現(xiàn)心脈不通及心血不足之癥。

2 “心合小腸”理論為治療DCM提供新思路

2.1 “心合小腸”功能正常是氣血調(diào)和的重要條件 心與小腸經(jīng)絡(luò)相連，互為表里，生理上相互依賴，病理上相互影響。《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》曰：“小腸中所受盛者，只是食物，乃陰質(zhì)也。飲主化氣，食主化血，食物在小腸，皆化為液以出于連網(wǎng)遂上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處也。”小腸居于胃之下，受盛胃中水谷而分清別濁，所化之清者在小腸氣化作用下可被吸收為人體可利用的精微物質(zhì)，濁者可由此滲于前流入膀胱，濁之糟粕可歸于后轉(zhuǎn)入大腸。就飲食物進(jìn)入體內(nèi)后消化吸收過(guò)程而言，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精”（《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》），胃主受納腐熟水谷，小腸與胃相連，承胃之下，水谷精微及津液有賴于小腸的消化吸收，小腸屬腑，上接幽門(mén)與胃相連，下接闌門(mén)與大腸相連，受盛化物是其基本生理功能。只有小腸化物的功能正常，才可將食物化生為水谷精微，上輸于脾，小腸與脾胃相互配合，完成升清降濁，構(gòu)成機(jī)體升降之樞，將精微物質(zhì)經(jīng)脾氣上輸于心，心化血以養(yǎng)心脈。

《諸病源候論·心痛病諸候》記載“心痛而多唾者，停飲乘心之絡(luò)故也。停飲者，水液之所為也。……小腸，心之腑也，其水氣下行于小腸，為溲便，則心絡(luò)無(wú)有停飲也。……若冷熱相乘，致臟腑不調(diào)，津液水飲停積，上迫于心，令心氣不宣暢，故痛而多唾也。”若小腸失去泌別清濁之功，則會(huì)出現(xiàn)清者不升，濁者不降，精微不生，心失所養(yǎng)；糟粕不降，濁者入血?jiǎng)t生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，心脈不通。這與DCM病機(jī)相似。中醫(yī)雖無(wú)DCM這一病名，但根據(jù)其臨床證候表現(xiàn)，可認(rèn)為其辨證屬虛實(shí)夾雜、消渴日久：一者耗氣傷陰，心脈不足，氣血生化乏源；二者病久入絡(luò)，血脈瘀滯，影響氣血運(yùn)行。病機(jī)示意圖見(jiàn)圖1。

2.2 腸道菌群失衡與DCM相關(guān)性探討 腸道菌群是微生物與人體共同進(jìn)化、相互依存的產(chǎn)物，其構(gòu)成受到遺傳、地域和飲食等多方面因素影響。飲食物進(jìn)入消化道后，在小腸里停留時(shí)間最長(zhǎng)，在功能上可幫助宿主消化吸收食物的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，代謝產(chǎn)生有毒廢物排出體外。部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收過(guò)程，腸道菌群的參與甚至是不可或缺的，如膳食纖維有賴于腸道菌群中擬桿菌等分解后吸收，短鏈脂肪酸、維生素及部分無(wú)機(jī)鹽離子的吸收也需要腸道菌群參與。可見(jiàn)腸道菌群對(duì)飲食物代謝過(guò)程與中醫(yī)學(xué)小腸主化物的生理功能相契合。

人體腸道寄居著大量以細(xì)菌為主的微生物，正常情況下，菌群組成及其代謝產(chǎn)物之間維持著復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡[9]。當(dāng)宿主環(huán)境改變時(shí)可影響到腸道菌群組成，引起腸道內(nèi)環(huán)境失衡，條件致病菌增多，通過(guò)多種途徑形成或加重疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[10-12]。腸道菌群與DCM發(fā)生發(fā)展存在緊密而又復(fù)雜的聯(lián)系：首先，腸道菌群全程調(diào)控游離脂肪酸代謝，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]；再者，菌群代謝形成的短鏈脂肪酸降低可顯著增加胰島素抵抗[14]；同時(shí)，長(zhǎng)期菌群結(jié)構(gòu)紊亂必然造成大量有害代謝產(chǎn)物增多，炎癥因子透過(guò)受損的腸壁進(jìn)入血液，形成內(nèi)毒素血癥[15]。這些都是DCM的加速發(fā)展因素。研究表明在DCM小鼠體內(nèi)，腸道屏障功能及菌群的組成發(fā)生較大改變，其中有益菌羅伊氏乳桿菌及異桿菌屬豐度降低，而致病菌瘤胃球菌屬、狄氏副擬桿菌、多爾氏菌及梭狀桿菌數(shù)量增加[16]。病理示意圖見(jiàn)圖1。

圖1 “心合小腸”理論闡釋DCM與腸道菌群的關(guān)系

2.3 基于“心合小腸”調(diào)節(jié)腸道菌群治療DCM 腸道菌群和DCM的關(guān)系與“心合小腸”理論有諸多相通之處。小腸主液，中醫(yī)認(rèn)為液在人體內(nèi)流動(dòng)性小，濁而稠，灌注于臟腑（心）、骨節(jié)、腦、髓等器官，起濡養(yǎng)作用。津液以水為主體，富含豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)滋養(yǎng)機(jī)體、化生血液、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡、排泄廢物等功能具有重要影響。小腸有恙，則不能濡養(yǎng)心脈，心之氣血生化乏源；小腸不能主液，則易生病理有形之痰飲水濕，阻滯心脈。腸道菌群不僅能調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，在病理狀態(tài)下，可產(chǎn)生多個(gè)損害心血管系統(tǒng)的產(chǎn)物，如氧化三甲胺、內(nèi)毒素等。氧化三甲胺是由腸道菌群代謝膳食中膽堿和L-肉堿產(chǎn)生的，研究發(fā)現(xiàn)較高濃度的血漿氧化三甲胺為糖尿病患者心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。腸道菌群主要由革蘭氏陰性菌組成，因此腸道菌群的失衡常伴隨著細(xì)菌內(nèi)毒素及促炎因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。DCM以慢性心肌炎癥為特征，血液循環(huán)中促炎因子的增加可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡及間質(zhì)纖維化，從而影響心臟功能[18]。

腸道菌群恒動(dòng)性、整體性的特點(diǎn)是中醫(yī)理論平衡觀、整體觀的重要體現(xiàn)。腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡在維持人體健康中起著至關(guān)重要的作用，也是中醫(yī)學(xué)陰陽(yáng)平衡觀念的重要體現(xiàn)。“陰平陽(yáng)秘，精神乃至”，而一旦這種平衡被打破，則導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào)，出現(xiàn)病態(tài)。在DCM患者體內(nèi)，腸道菌群組成及數(shù)量在疾病早期便已出現(xiàn)較大改變，導(dǎo)致菌群代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液引發(fā)一系列免疫炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)心肌損傷；同時(shí)，心力衰竭的不斷加重又可進(jìn)一步惡化腸道菌群豐度，形成惡性循環(huán)。這是對(duì)心與小腸經(jīng)絡(luò)相連、血?dú)庀嗤ǖ闹匾茖W(xué)闡釋，若是以調(diào)節(jié)腸道菌群為切入點(diǎn)治療DCM，便可打破這種惡性循環(huán)，為治療DCM提供了有效手段。

中藥湯劑多以口服方式進(jìn)入人體，離不開(kāi)腸道菌群的代謝轉(zhuǎn)化作用。腸道菌群與中藥成分之間存在相互作用，一方面腸道菌群可對(duì)中藥成分進(jìn)行分解代謝形成活性物質(zhì)，另一方面中藥成分可調(diào)節(jié)腸道菌群恢復(fù)其穩(wěn)態(tài)。近年來(lái)，針對(duì)DCM與腸道菌群的研究日益增多，為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群防治DCM提供了新思路[19]。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥治療DCM的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯，中藥進(jìn)入腸道后與腸道菌群之間的作用可能是認(rèn)識(shí)效應(yīng)機(jī)制的突破口。

3 結(jié)語(yǔ)

心與小腸在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系，生理上相互為用，病理上相互影響。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與DCM存在密切聯(lián)系，豐富了中醫(yī)“心合小腸”這一經(jīng)典理論的科學(xué)依據(jù)，同時(shí)提示調(diào)節(jié)腸道菌群是防治DCM的有效手段。中藥與腸道菌群的相互作用可打破DCM與腸道微生態(tài)之間的惡性循環(huán)，為DCM的防治提供了新思路。