丹鹿膠囊治療沖任失調、郁滯痰凝證乳腺增生的多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究

鄭 麗 陸 芳 趙 陽 張曉軍

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

乳腺增生是女性臨床常見疾病，以周期性加重的乳房疼痛和乳房腫塊為主要臨床表現。三苯氧胺為近年臨床常用的內分泌治療藥物，在乳腺增生治療中療效確切[1]。但臨床實踐發現，三苯氧胺不良反應發生率較高，且存在癥狀緩解慢等問題[2]，故尋求新的治療藥物具有重要意義。乳腺增生可歸屬于中醫學“乳癖”范疇，肝郁為標，腎虛為本，病理機制為本虛標實[3]。沖任失調、郁滯痰凝證是乳腺增生常見的中醫證型[4]。江蘇省中醫院許芝銀教授根據多年臨床實踐經驗提出了乳腺增生以補益肝腎、調攝沖任為主，行瘀化痰、散結止痛為輔的治療方法，并擬丹鹿膠囊。丹鹿膠囊處方由鹿角、昆布、牡蠣、制何首烏、蛇床子、赤芍等組成，具有補腎固沖、調補氣血、理氣化痰作用。鑒于以上背景，我們開展丹鹿膠囊治療乳腺增生的大樣本、多中心臨床研究，以驗證其療效和安全性，現將其中單臂Ⅳ期臨床研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究方法，納入37家醫院符合納入標準的沖任失調、郁滯痰凝證型乳腺增生患者2435例。進入分析集的患者例數為2294例，占全部入組人數的94.21%。未進入分析的141例患者中，5例因在研究期間服用了方案規定的禁用藥物被剔除，136例因失訪且無任何療后數據被剔除。2435例患者年齡18～59歲，平均年齡（37.19±8.0）歲；平均身體質量指數為（20.69±1.48）kg/m2；平均行經天數為（5.48±1.42）d；有既往乳腺增生治療史者668例。本研究經中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會審批通過（批件編號：2017XL026-2）。37家醫院為：中國中醫科學院西苑醫院，馬鞍山市人民醫院，贛南醫學院第一附屬醫院，江西中醫藥大學附屬醫院，貴州醫科大學附屬醫院，溫州市中醫院，海南醫學院第一附屬醫院，浙江省中醫院，太原市中心醫院，湖南省中醫藥研究院附屬醫院，南通大學附屬醫院，長治醫學院附屬和平醫院，黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，貴陽中醫學院第一附屬醫院，河北省中醫院，蘭州大學第二醫院，黃岡市中心醫院，大連醫科大學附屬第二醫院，上海中醫藥大學附屬龍華醫院，徐州市中心醫院，常州市腫瘤醫院，襄陽市第一人民醫院，梅河口市中心醫院，陜西省第二人民醫院，延邊大學附屬醫院，馬鞍山十七冶醫院，岳池縣人民醫院，山西省汾陽醫院，北京市平谷區醫院，中山大學孫逸仙紀念醫院，大連大學附屬中山醫院，天津中醫藥大學第一附屬醫院，廈門大學附屬第一醫院，內蒙古包鋼醫院，菏澤市中醫醫院，南方醫科大學順德醫院，柳州市人民醫院。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《乳腺增生癥診治專家共識》[5]中乳腺增生相關內容制定。（1）乳房疼痛：乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛，多為雙側，也可為單側，隨月經周期或情緒變化而改變。（2）乳房腫塊：一側或兩側乳房發生單個或多個大小不等、形態不規則、質韌、邊界不清腫塊，有壓痛。（3）輔助檢查：①超聲——可見腺體組織回聲紊亂或回聲增強欠均勻，導管可見囊狀擴張；②鉬靶——可見乳腺呈現較均勻密度增高陰影，可在一個象限或多個象限出現；③病理——可見乳腺導管、腺泡不同程度增多、擴張，間質纖維組織增生。以上（1）、（2）項必備，并有第（3）項中任意一項者即可確診。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[6]中沖任失調、郁滯痰凝證型乳腺增生相關內容制定。（1）主要癥狀：①乳房疼痛；②乳房腫塊。（2）次要癥狀：①腰膝酸軟；②神疲乏力；③胸脅脹痛；④心煩易怒；⑤月經不調。（3）舌質淡，苔白或白膩。（4）脈弦細或濡緩。以上主癥具備，并兼次癥1項及以上，結合舌象、脈象即可辨證。

1.3 納入標準 18歲以上女性；符合西醫乳腺增生診斷標準；符合中醫乳腺增生診斷標準，且為沖任失調、郁滯痰凝證；簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并急性乳腺炎、乳腺良或惡性腫瘤等其他乳腺相關疾病者；有乳腺外傷或手術史者；合并胰腺炎等其他導致胸部疼痛的疾病者；孕婦或哺乳期婦女；嚴重心、肝、腎功能不全者；過敏體質或對本研究藥物成分過敏者。

2 治療方法

給予丹鹿膠囊（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20150004，規格0.5 g/粒）口服，2.0 g/次，3次/d。總療程為2個月經周期，經期停藥，且用藥期間不使用激素、止痛類藥物及同類中藥。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 于治療前、治療1個月經周期-3 d或+7 d、治療2個月經周期-3 d或+7 d對患者進行訪視，療程結束后隨訪2個月。

3.1.1 乳房腫塊大小 治療前后由乳腺專科醫師觸診，測量乳腺腫塊最大橫徑。

3.1.2 乳房疼痛程度 治療前后采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）判定患者乳房疼痛程度，0分表示無痛，10分表示劇痛，分數越高提示疼痛越嚴重。

3.1.3 中醫證候發生情況 治療前后統計患者腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經不調等各證候發生例數[5-7]。

3.1.4 安全性評價 治療期間監測心率、呼吸、血壓等，并觀察惡心嘔吐、胃部不適、潮熱盜汗等藥物相關不良反應發生情況，治療前和療程結束后檢測患者血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能和凝血四項。

3.2 臨床綜合療效判定 采用問卷調查、觸診結合影像學檢查評估患者臨床綜合療效[5-7]。治愈：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀完全消失，療程結束后隨訪2個月內無復發；顯效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀顯著緩解，隨訪2個月內無加重；有效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀有所緩解；無效：治療后乳房腫塊和疼痛癥狀無緩解或加重。總有效=治愈+顯效+有效。

3.3 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料用（）表示，不同時間點患者乳房腫塊大小、乳房疼痛程度比較采用wilcoxon符號秩檢驗。計數資料用率和構成比表示，采用McNemar檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛程度比較 見表1。

表1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛VAS評分比較

表1 患者治療前后乳房腫塊大小、乳房疼痛VAS評分比較

注： 與治療前比較，*P＜0.05；與治療1個月經周期時比較，#P＜0.05。

時間 例數 乳房腫塊大小/cm VAS評分/分治療前 2294 4.18±0.36 4.88±1.44治療1個月經周期時 2287 2.97±0.26* 3.11±1.15*治療2個月經周期時 2294 1.75±0.23*# 1.59±1.38*#

3.4.2 患者治療前后各中醫證候發生情況比較 療程結束后患者各中醫證候發生例數均較治療前明顯減少（P＜0.0001），見表2。

表2 患者治療前后中醫證候發生情況比較

3.4.3 臨床綜合療效 完成研究的2294例患者中，治愈132例，顯效446例，有效1406例，無效310例，總有效率為86.49%（1984/2294）。

3.5 安全性評價 治療期間患者呼吸、心率、血壓均未見異常，凝血指標及心臟、腎臟功能指標治療前后未見異常。血常規指標治療前正常，治療后轉異常有臨床意義者7例（0.31%），主要異常指標為中性粒細胞，有4例（0.17%）；1例患者出現嚴重肝功能異常，考慮與受試者長期合并使用可能影響肝臟功能的藥物有關，該嚴重不良事件發生與丹鹿膠囊的關系難以判斷；15例患者出現胃部不適，11例出現惡心嘔吐，3例出現消化不良，1例出現腹瀉，均為輕度，可自行緩解。患者不良反應總發生率為1.66%（38/2294）。

4 討論

數據顯示，我國女性乳腺增生患病率較高[8]。且研究發現，乳腺增生持續時間較長且嚴重者，乳腺癌發病風險顯著增加[9]。乳腺增生常見癥狀為周期性加重的乳房疼痛、乳房腫塊，在此基礎上，全身常伴有腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經不調等癥。

中醫認為，乳腺增生的發生與肝腎及沖任關系密切[10]。沖任之本在于腎，腎氣化生“天癸”，從而激發沖任。腎氣不足、血海空虛則沖任失調，由此發生氣滯、血瘀、痰濁等因素結于胸部，出現乳房疼痛、腫塊和胸脅脹痛、心煩等癥。同時，任脈調理陰經氣血，為“陰脈之海”；沖脈為“十二經脈之海”主女子月經。任沖同起于胞宮，相互交通。因此沖任失調，亦會出現腰膝酸軟、神疲乏力、月經不調。

筆者認為，針對以上情況，治療當以補腎固沖、溫陽散結為法。丹鹿膠囊成分包括鹿角、制何首烏、蛇床子、牡丹皮、赤芍、郁金、牡蠣、昆布。其中鹿角、蛇床子補腎溫陽，何首烏補益精血，牡丹皮、赤芍涼血化瘀，郁金理氣活血止痛，牡蠣、昆布斂陰潛陽、化痰散結。諸藥均入腎經，部分藥物同歸肝腎二經。全方以補腎固沖、調補氣血為基礎，兼以理氣、活血、化痰，其組方屬標本同治且兼顧溫涼，以此針對乳腺局部和全身癥狀的治療，體現了中醫整體觀念和辨證論治思路。

本研究評估丹鹿膠囊治療乳腺增生的療效發現，治療后患者乳腺腫塊大小及疼痛程度均得到顯著緩解，符合既往研究結果。同時觀察到，丹鹿膠囊在緩解患者腰膝酸軟、神疲乏力、胸脅脹痛、心煩易怒、月經不調等中醫證候方面有確切療效。安全性評價提示，丹鹿膠囊治療乳腺增生安全性較高，有望在臨床推廣應用。下一步擬研究丹鹿膠囊治療乳腺增生的具體作用機制，此外丹鹿膠囊長期、廣泛應用的有效性、安全性還需要在今后開展更大樣本量的臨床研究以進一步證實。