中藥抗心肌缺血作用處方用藥規(guī)律分析

邸海俠，薛 芳，方 諾，劉希贊，趙朋敏，王國資

1 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，河北065000；2 河北中醫(yī)學(xué)院；3 石家莊市中醫(yī)院

心肌缺血是指心肌的血液灌注減少，導(dǎo)致氧的供需平衡失調(diào)，心肌細(xì)胞能量代謝紊亂的病理狀態(tài)。造成心肌缺血的常見病因有冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、血栓栓塞、血管炎、低血壓等［1］。長期心肌缺血會導(dǎo)致心肌局限性或彌漫性纖維化，心臟收縮和（或）舒張功能異常，引起心臟擴(kuò)大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等嚴(yán)重心血管事件［2］。隨著國民生活條件的改善及人口老齡化的加速，中國心血管病（cardiovascular disease，CVD）患病率及死亡率持續(xù)上升，據(jù)《中國心血管病報告2018》報道，目前中國CVD患病人數(shù)達(dá)2.9 億人，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者約1100 萬人，國內(nèi)新發(fā)病心力衰竭患者中30.1%由缺血性心肌病導(dǎo)致，缺血性心肌病的研究已成為醫(yī)學(xué)界的熱門課題［3］。

中醫(yī)文獻(xiàn)中無“心肌缺血”的明確記載，現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)者把缺血性心肌病歸屬于“胸痹”“心悸”“怔忡”等范疇［4］。中醫(yī)藥治療缺血性心肌病注重從整體出發(fā)，制定個體化治療方案，具有多層次、多靶點、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。目前廣泛應(yīng)用于臨床的中成藥有復(fù)方丹參滴丸、芪藶強(qiáng)心膠囊、丹蔞片、通心絡(luò)膠囊、血栓通膠囊、血府逐瘀膠囊等，能較好改善患者的臨床癥狀，提高整體健康水平［5］。

本研究以“心肌缺血”“冠心病”“缺血性心肌病”“胸痹”“心悸”“中醫(yī)藥”“中成藥”為關(guān)鍵詞，搜索國家專利局網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，得到具有治療心肌缺血作用的方劑共147 首，采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對其進(jìn)行分析，探究中醫(yī)藥治療心肌缺血的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 組方來源搜集國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中1990年1月至2019年12月公開發(fā)表的治療心肌缺血的方劑。

1.2 組方篩選以“心肌缺血”“冠心病”“缺血性心肌病”“胸痹”“心悸”“中醫(yī)藥”“中成藥”為關(guān)鍵詞，篩選得到治療心肌缺血的方劑147 首。去除重復(fù)中成藥及中藥組方的方劑，方中出現(xiàn)的別名及以炮制、產(chǎn)地命名的中藥均以普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》中正名為主，比如廣陳皮為陳皮，三七粉為三七，炒棗仁為酸棗仁，姜半夏為半夏，元胡為延胡索，懷牛膝為牛膝，制首烏為何首烏等。

1.3 中藥錄入與數(shù)據(jù)分析將搜集的147首組方中藥逐個錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），并依次進(jìn)行中藥四氣、五味、歸經(jīng)、頻次、組方規(guī)律、新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次147 首方劑共涉及185 味中藥，使用頻次大于10 的有30 味，多以活血化瘀藥、益氣養(yǎng)陰藥、養(yǎng)心安神藥、理氣藥為主。見表1。

表1 用藥頻次大于10的藥物

2.2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)185 味中藥使用頻次最多的是溫性藥（571），其次是寒性藥（312）、平性藥（255），很少用到?jīng)鲂运幒蜔嵝运帯８饰端幍氖褂妙l次最多（704），其次是苦味藥（556），澀味藥使用最少。藥物歸經(jīng)排在前3 位的分別是肝（614）、心（564）、脾（503），見表2—3。

表2 治療心肌缺血組方中藥物四氣、五味頻次分布

2.3 組方規(guī)律對錄入系統(tǒng)的方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度設(shè)定為20，置信度設(shè)定為0.65，得到藥物組合出現(xiàn)的頻次，排在前5 位的藥物組合是丹參-黃芪（43）、紅花-丹參（30）、川芎-丹參（30）、川芎-丹參-當(dāng)歸（28）、丹參-當(dāng)歸-黃芪（28），出現(xiàn)頻次20 以上的藥物組合見表4；網(wǎng)絡(luò)展示可視化圖見圖1；藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表5。

表5 所用藥物頻次10以上的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 治療心肌缺血的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)化展示

表4 方劑中出現(xiàn)頻次20以上的藥物組合

2.4 用藥規(guī)律熵方法設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，得出185 味中藥之間藥對的關(guān)聯(lián)度，取關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.035以上的31個藥對列表，見表6。

表3 治療心肌缺血組方中藥物歸經(jīng)頻次分布

表6 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.5 核心組合設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析［8］，演化出24 組核心藥物組合，見表7。

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析

2.6 新處方在核心組合基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘的熵層次聚類分析［9］，演化出12 個治療心肌缺血的新處方，新處方藥物組合網(wǎng)絡(luò)可視化圖，見表8，圖2。

表8 基于熵層次聚類治療心肌缺血的新處方

3 討論

缺血性心肌病中醫(yī)病機(jī)為心脈痹阻，病性為本虛標(biāo)實，虛為氣虛、陰虛、陽虛，心脈失養(yǎng)；實乃氣滯、寒凝、痰阻、血瘀，痹遏胸陽，阻滯心脈，氣虛血瘀，寒凝血脈［10］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性心肌病是由于冠狀動脈血流量不足，導(dǎo)致心肌缺血缺氧，進(jìn)而引起心肌代謝紊亂［11］。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），對147 首治療心肌缺血的方劑進(jìn)行分析，用藥頻次排在前10 位的是丹參、黃芪、川芎、紅花、當(dāng)歸、人參、三七、甘草、黨參、瓜蔞，分別屬活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、清熱化痰藥，且以具有活血祛瘀止痛功效的藥物為主，契合缺血性心肌病的病因病機(jī)。185 味中藥的四氣中溫性藥占比最大，占47.8%，寒性藥占26.1%，平性藥占21.3%，涼性藥占2.6%，熱性藥占2.0%，其中近半數(shù)為溫性藥物，寒性藥物與平性藥物比重相當(dāng)，推測缺血性心肌病患者證候偏寒的比重相對較大。張仲景提出“陽微陰弦”是胸痹的病因病機(jī)，陽微指的是上焦陽虛，陰弦為陰寒內(nèi)盛，胸中陽虛，陰寒之邪上乘，乃胸痹之病機(jī)，治療大法當(dāng)通陽散寒、化痰降逆［12］。甘味藥的使用比例為37.7%，苦味藥為29.7%，辛味藥為22.9%，咸昧藥為2.7%，澀味藥為1.6%。排在前5 位的藥物歸經(jīng)分別是肝、心、脾、肺、胃，占所有歸經(jīng)頻次的78.8%。

基于復(fù)雜熵聚類分析治療心肌缺血的方劑，得到24 個核心組合，其中破血逐瘀、行氣止痛的組合如桃仁-紅花-沒藥、降香-蜈蚣-土鱉蟲-蟬蛻；活血益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎益精組合如菟絲子-肉蓯蓉-丹參、何首烏-山藥-杜仲；滋陰益氣、養(yǎng)血寧心、補(bǔ)益肝腎組合如五味子-麥冬-酸棗仁、生地黃-酸棗仁-首烏藤。該常用藥物組合進(jìn)一步聚類得到12首治療心肌缺血的新處方，如方2由降香、赤芍、羅布麻葉、蜈蚣、土鱉蟲、蟬蛻組成，降香性溫，味辛，入肝、脾經(jīng)，功擅化瘀止血，理氣止痛，具有改善心肌功能及心室重構(gòu)、促進(jìn)血管新生、抗氧化應(yīng)激的作用［13］；赤芍性微寒，味苦，功擅清熱涼血、散瘀止痛，具有抗氧化應(yīng)激保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［14］；羅布麻葉提取物具有抗動脈粥樣硬化和抗高膽固醇血癥的作用［15］；蜈蚣功擅通絡(luò)止痛，能改善心肌血液供應(yīng)，提高心肌耐缺氧能力［16］；土鱉蟲性寒，味咸，功擅破血逐瘀，土鱉蟲提取物具有降血脂，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用［17］；蟬蛻水提液能改善高脂血癥病態(tài)下的血液流變學(xué)，降低全血和血漿黏度，防止形成體外血栓，降低甘油三酯和總膽固醇水平，對紅細(xì)胞起保護(hù)作用，從而保護(hù)心血管系統(tǒng)［18］。此方可用于血瘀氣滯兼有血熱征象者。

方5 由蒲黃-柴胡-蓽撥-桔梗組成，蒲黃味甘，性平，化瘀止血，研究表明蒲黃提取液對離體兔心有增加冠脈流量的作用，蒲黃粉有降血脂、抗動脈粥樣硬化作用［19］。實驗研究發(fā)現(xiàn)柴胡可降低大鼠血脂水平，有效防止動脈粥樣硬化［20-21］。蓽撥揮發(fā)油能對抗多種條件所致的缺氧及心肌缺血。桔梗皂苷具有降血脂作用，是改善心血管生理功能的良好的天然產(chǎn)物來源［22］。此方具有良好的升清降濁、化瘀行氣作用，兼有高血脂、高血糖的心肌缺血患者尤為適宜。

方9 由澤蘭-干姜-紅參-前胡組成，澤蘭味辛、苦，微溫，功擅活血祛瘀、利水消腫。研究發(fā)現(xiàn)澤蘭能通過影響內(nèi)源性和外源性凝血因子防止血栓形成，抑制血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用［23］。干姜水煎液通過調(diào)節(jié)急性心肌缺血大鼠體內(nèi)的AngⅡ、TNF-α、MDA、NO，改善心功能，緩解心肌缺血缺氧，起到“回陽通脈”作用［24］。紅參可降低高脂膳食大鼠血清的TG、LDLC 含量，升高HDL-C，降低動脈粥樣硬化指數(shù)［25］。前胡提取液具有抗心肌缺血、保護(hù)心肌、改善心肌功能的作用［26］。此方適宜于心肌缺血之陽虛水氣內(nèi)停，兼有瘀血體虛者。

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析147 首具有治療心肌缺血功效處方的用藥規(guī)律，從整體分析，治療心肌缺血的藥物以活血化瘀藥、益氣養(yǎng)陰藥、養(yǎng)心安神藥、理氣藥為主，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵方法用藥規(guī)律分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析、無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析，演化得到藥物核心組合24個，挖掘出新處方12 個，這為臨床醫(yī)生治療缺血性心肌病提供了新依據(jù)。由于本研究樣本量偏小，得出的結(jié)論難免存在偏頗，有待于臨床進(jìn)一步實踐驗證。