我國北方地區成人急性白血病發病的生活及環境危險因素分析

閆 飛，魏述寧，劉 佳，付 彬，王吉剛，秘營昌，魏旭東，桑玉旗，劉代紅，高春記

1 解放軍總醫院第五醫學中心 血液病醫學部，北京 100853；2 解放軍醫學院，北京 100853；3 中國醫學科學院血液病醫院，天津 300020；4 河南省腫瘤醫院 血液科，河南鄭州 450008；5 菏澤市立醫院血液科，山東菏澤 274031；6 北部戰區總醫院 血液科，遼寧沈陽 110016

急性白血病(acute leukemia，AL)是一類危及生命的惡性克隆性疾病。據統計，白血病發病率在癌癥中位列第13 位，死亡率在癌癥中位列第10 位，且近年來仍有增高的趨勢[1-2]。AL 治療費用高昂，平均花費遠高于其他血液系統腫瘤，給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔[3]。因此，AL 的防控已經成為人們重點關注的公共衛生問題。AL 的病因至今尚未完全闡明，流行病學研究的結果仍存爭議。目前有研究表明遺傳、病毒感染、物理/化學等因素可能參與了AL 的發病[4]。苯致白血病作用也已被學術界證實，但其他諸多暴露因素，如甲醛、農藥、電磁輻射等，是否具有致白血病作用仍無法定論。究其原因，地理環境的差異、調查對象的異質性、樣本量的受限以及暴露評估標準的不同等造成了研究結論的不一致。與西方國家相比，我國關于AL 危險因素的流行病學調查較少；從研究對象來看，AL 危險因素流行病學研究主要集中在兒童；從時間層面來看，我國尚缺乏近年來的與現實生活接軌的最新數據。因此開展具有時效性的危險因素研究，對于AL 的病因研究和一級預防具有重要意義。本課題通過開展多中心1∶1 病例對照研究，以成人AL 患者和配對的非腫瘤患者為研究對象，篩選可能導致AL 發病的生活、環境危險因素，為AL 的病因機制研究和防控提供參考依據。

對象與方法

1研究對象 選取2020 年1 -12 月于我國北方(北京、天津、沈陽、鄭州、菏澤)五家三級甲等醫院(解放軍總醫院第一醫學中心、中國醫學科學院血液病醫院、北部戰區總醫院、河南省腫瘤醫院以及菏澤市立醫院) 住院治療的成人AL 患者(病例組)和非腫瘤患者(對照組)。共納入175 對病例和對照。病例組納入標準：1)病歷資料完善，且符合WHO2016 版造血淋巴組織腫瘤分類中AL 的診斷標準；2)年齡 ≥ 18 周歲；3)確診時間距調查日期1 年內的新發AL 住院患者；4)簽署知情同意書并自愿參加本研究。病例組排除標準：既往有明確腫瘤放、化療病史。對照組納入標準：與病例組1∶1 配對的同期同醫院住院的成人非腫瘤患者，配對條件為年齡(相差不超過5 歲)、性別、民族和居住地(同省份，居住時間1 年以上)。對照組主要包括神經外科、骨科、神經內科、腎內科、心內科、皮膚科的患者和血液科健康供者等，對照組所有成員所患疾病的病因與研究因素無關。

2問卷設計與調查 制訂統一的調查問卷，共設置103 個子項目，歸類為7 個協變量、12 個危險因素。問卷內容：患者人口學特征(年齡、性別、民族、身高、體質量、現居地、婚姻狀況、教育程度等)，家族史，非職業暴露史(吸煙史、飲酒史、私家車暴露史、染發史、房屋裝修3 個月內入住史、居住地300 m 圍內電磁輻射暴露史、居住地300 m 范圍內化工廠或農藥廠暴露史、居住地300 m 范圍內公路暴露史等) 以及職業暴露史(石油產品及溶劑暴露史、農業化學物質暴露史、金屬類物質暴露史)等。本研究通過面對面問卷調查的形式進行信息采集。調查員在征得患者同意后，由患者本人填寫，若本人無法獨立完成，則由其家屬根據其實際情況填寫。

3暴露因素評價及定義 本研究共納入12 個暴露(危險) 因素。為統一調查標準，控制研究偏倚，調查開始前調查員明確暴露因素的定義及說明，由于篇幅限制，對其中部分暴露因素進行描述。1)居室裝修暴露史定義為1 年內居室翻新使用油漆、壁紙、復合地板等材料或購置新家具，并在裝修后3 個月內入住[5]；2) 電磁輻射暴露史為居住地附近300 m 范圍內有無高壓線、廣播站、變壓器；3)私家車暴露史定義為每周至少有1 d駕乘私家車；4)居住地300 m 范圍內公路暴露史依據公路等級劃分標準，即根據使用任務、功能和交通量的不同，我國將公路劃分為5 個等級，分別為高速公路、一級公路、二級公路、三級公路、四級公路；5)金屬類物質暴露史主要包括金屬采礦、熔煉、鑄造、焊接、焊錫、電鍍、重金屬(鉛、銅、汞、鎳、鉻等)。

家族史、非職業暴露史和職業暴露史作為二分類變量納入分析。其中多數危險因素以“是”或“否”作為參比；吸煙史、飲酒史、染發史經過量化后選擇合適的劃分節點進行二分類處理。1)吸煙嚴重程度根據吸煙指數(smoking index，SI) 進行評價，吸煙指數=每日吸煙支數 × 吸煙年數，區分為不吸煙、輕度吸煙(SI＜200)、中度吸煙(SI：200～400)、重度吸煙(SI＞400)[6]，以SI＜200 與SI ≥ 200 為劃分節點。2)每日攝入酒精量(克)=每日飲酒量(mL) × 乙醇含量(%) × 0.8，根據相關文獻報道，飲酒嚴重程度可劃分為不飲酒、輕度飲酒(男性＜20 g/d，女性＜10 g/d)、中度飲酒(男性，20～40 g/d，女性10～20 g/d)、重度飲酒(男性＞40 g/d，女性＞20 g/d)，以“男性＜20 g、女性＜10 g”和“男性 ≥ 20 g、女性 ≥ 10 g”為劃分節點[7-8]。3) 染發史根據其染發年限區分為“＜5 年”、“5～9 年”、“10 年或以上”，劃分節點為“＜5 年”及“5 年及以上”[9]。

4協變量選擇 協變量包括患者年齡、性別、民族、體質量指數(body mass index，BMI)、居住地、婚姻狀況、教育程度等。病例組年齡截至急性白血病確診的時間，對照組為接受問卷調查時的年齡，為減少回憶偏倚，病例組調查時間距確診時間不超過1 年。根據國際上對于BMI 的計算公式及劃分標準，BMI(kg/m2)=體質量(kg)/身高(m)2，BMI＜18.5 kg/m2為過輕，18.5～23.9 kg/m2為正常，23.9～27.9 kg/m2為超重，＞27.9 kg/m2為肥胖，劃分節點為正常(18.5～23.9 kg/m2)和異常(＜18.5 kg/m2或＞23.9 kg/m2)；婚姻狀況為無序多分類變量，為已婚、未婚、離異、喪偶。受教育程度為有序多分類變量，為初中及以下、高中及中專、大專及本科、研究生及以上4 個等級。

研究對象的居住地均為北方地區(秦嶺-淮河以北，內蒙古高原以南，大興安嶺、青藏高原以東)，結合經濟發展水平進行分類：東部地區，包括北京、天津、河北、山東、遼寧、江蘇北部；中部地區，包括黑龍江、吉林、內蒙古大部、山西、河南、安徽北部；西部地區，包括陜西、甘肅東部。劃分節點為“東部地區”和“中、西部地區”。

5樣本量估計 樣本量計算可選取最主要的陽性結果估計所需數量，本研究采用居室裝修為最主要陽性結果。根據既往文獻估計，成人對照組居室裝修暴露率為23%，OR=2.276，選取雙側α=0.05，β=0.10，利用PASS15 軟件計算得出病例組樣本量為148 例，同時考慮調查對象的無應答率為10%，問卷合格率為95%，則病例組共需樣本量173 例，對照組亦為173 例，本研究最終納入175 對病例和對照。

6質量控制 通過查閱文獻、咨詢專家，制訂合理、有針對性的調查問卷；編寫調查員指導手冊，明確調查流程及注意事項；調查初始階段，及時修訂調查員和患者反映的問題；調查期間，即時審核問卷，回收的每份調查問卷由調查員和督導員雙人審閱，發現問題及時向患者確認更正；定時抽樣復核，確保信息采集的準確度。

7統計學分析 采用SPSS25.0 軟件進行數據分析。計數資料以頻數(百分比)表示。組間數據比較、單因素分析采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗；多因素分析采用logistic 回歸模型，得出其OR值和95%CI。所有數據分析采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1兩組一般資料比較 本研究共發放調查問卷360 份，回收調查問卷358 份，有效問卷350 份，應答率為99.4%，合格率為97.8%。按照年齡、性別、民族、居住地、同期同醫院匹配條件，共得到病例對照175 份(175 對)，中位年齡46(32～59)歲，男性208 人(59.4%)，女性142 人(40.6%)，男女比例約為1.5∶1，漢族344 人(98.3%)，滿族6 人(1.7%)。病例組中位年齡46(33～58)歲，對照組中位年齡46(31 ? 60)歲，兩組年齡差異無統計學意義(P＞0.05)。病例組和對照組居住地為東部地區的人數分別為133 人(76.0%)和134 人(76.6%)，中西部地區分別為42 人(24.0%)和41 人(23.4%)，差異無統計學意義(P＞0.05)。數據及其他各項一般資料見表1。

表1 病例組和對照組人口學特征(n,%)Tab.1 Demographic characteristics of the cases and the controls (n,%)

2成人急性白血病危險因素單因素分析 將成人急性白血病12 個變量分別納入單因素分析中，結果顯示兩組房屋裝修3 個月內入住史(χ2=10.002，P=0.002)、居住地300 m 范圍內電磁輻射暴露史(χ2=4.010，P=0.045) 差異有統計學意義。兩組其他危險因素，如吸煙史、私家車暴露史、染發史、居住地附近300 m 范圍內公路暴露史、農業化學物質職業暴露史等無統計學差異。見表2。

表2 成人急性白血病危險因素單因素分析Tab.2 Univariate analysis of risk factors for acute leukemia in adults

3成人急性白血病危險因素多因素logistic 回歸分析 建立條件logistic 回歸模型，以是否患急性白血病為因變量，賦值1=病例組，0=對照組；以前述單因素分析中P≤ 0.1 的2 個因素為自變量，將基線比較中年齡、性別、民族、居住地、受教育程度等作為調整變量納入多因素條件logistic 回歸模型進行分析。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除(α剔除=0.10，α入選=0.05)。結果顯示，兩組房屋裝修后3 個月內入住史(OR=2.801，95%CI：1.400～5.607，P=0.004)，居住地300 m 范圍內電磁輻射暴露史(OR=2.330，95%CI：1.099～4.938，P=0.027)差異有統計學意義，其OR值均在2.30 以上。其中房屋裝修后3 個月內入住史OR值最大(2.801)。見表3。

表3 成人急性白血病危險因素多因素logistic 回歸分析Tab.3 Association between factors and adult acute leukemia in multivariate logistic regression model

討論

本次流行病學調查采用以醫院為基礎的多中心1∶1 病例對照研究，探究成人急性白血病生活和職業環境中可疑的危險因素。結果顯示，房屋裝修后3 個月內入住史，居住地附近300 m 范圍內電磁輻射暴露史為該病的可疑危險因素。

居室裝潢能否誘發急性白血病是備受人們關注的健康話題。許多室內裝修、裝飾材料，如家具、油漆、復合地板、清潔劑等含有揮發性有機化合物(甲醛、苯及其衍生物等)，對人體健康構成嚴重威脅。長期暴露于苯環境中可誘發白血病已被學術界所證實。苯在體內的毒性代謝物氫醌、苯醌等通過氧化還原途徑可產生氧自由基，對造血過程或途徑進行攻擊而導致白血病的發生。可能機制：1)激活和誘導DNA 依賴的蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs)參與非同源重組引起造血干細胞的DNA 易錯修復和突變[10-11]；2) 引起染色體易位、缺失或非整倍體改變，如5 號和7 號染色體長臂缺失、21 號染色體t(21q) 的易位等[12-13]；3)通過對細胞色素酶CYP2E1、IL-6 啟動子甲基化修飾等在表觀遺傳層面改變基因表達水平[14]；4)干擾造血干細胞巢中支持性細胞間的縫隙連接、CD34+造血細胞黏合過程等環節的正常功能，破壞干細胞巢內造血信號正常功能，引起白血病干細胞的克隆擴增[15-16]。除苯外，甲醛也被國際癌癥研究機構列為Ⅰ類確定致癌物，但其致白血病作用仍不明確。Allegra 等[17]認為目前仍沒有充分的流行病學證據支持甲醛與白血病的相關關系。裝修中使用的合成材料通常含有黏結樹脂或化學除臭劑，可產生甲醛、苯等有害物質，是室內空氣污染的主要來源。Gao 等[18]發現與原木材料相比，合成材料可明顯增加兒童急性淋巴細胞白血病的發病風險。張晶和藍紹穎[19]研究指出裝修后3 個月內入住者罹患成人急性白血病的風險是3 個月以上入住者的3.964 倍(95%CI：1.512～10.395)。我們的研究結果亦提示，裝修3 個月內入住可增加成人急性白血病的發病風險(OR=2.801，95%CI：1.400～5.607，P=0.004)。因此，房屋裝修時應采用環保材料、裝修后通過延長入住間隔時間、保持室內空氣流通、檢測室內空氣質量等方式以減少有害物質對機體健康的損害，降低該危險因素的影響。

Wertheimer 等在1979 年首次報道了電壓線附近的兒童白血病發病風險較一般兒童升高[20]。此后，多國學者展開了關于電磁場致白血病的研究，其結論不盡相同。Koeman 等[21]在荷蘭開展的一項大型前瞻性隊列研究中得出長期暴露于極低頻磁場的人群白血病發病危險是普通人群的2.15(95%CI：1.06～4.35) 倍的結論。Crespi 等[22]研究指出當居住地距高壓線距離較近(＜50 m)且電磁場強度在0.4 μT 以上時，白血病發病風險上升(OR=4.06，95%CI：1.16～14.3)。而Talibov等[23]卻得出相反的結論，認為職業暴露于極低頻磁場與急性髓系白血病之間并無相關性。本研究中，居住在電磁場附近300 m 范圍內與急性白血病之間雖然存在一定的統計學關聯，但只能作為一項可疑的危險因素。原因在于樣本量有限以及調查對象具體暴露情況缺少統一的量化標準，如電磁輻射的強度、準確的暴露時間及距離等，電磁輻射是否具有致白血病作用尚需要更大樣本量的專項研究進一步分析。

本次流行病學調查采用了病例對照研究的方法，對病例組和對照組采取嚴格的納入、排除標準，但仍存在一定的局限性：1)雖然我們采用了統一的結構化問卷，盡可能選擇新發病例(診斷時間距調查時間1 年以內)，但患者在填寫問卷時仍可能會產生回憶偏倚，對數據的準確性產生一定影響；2)本研究協作醫院均為在區域乃至國內具有代表性的三甲醫院，患者就醫時的選擇可能會造成偏倚。為此，我們通過設計1∶1 配比的病例對照研究盡可能減少混雜因素的影響，從資料基線特征來看，病例組與對照組的性別、民族、來源醫院相同，住院時間相近，年齡、居住地等配比因素均無統計學差異；3)由于AL 的病因機制非常復雜，目前對于暴露因素的評估尚缺少統一的量化標準，因此可能造成不同地域、不同人群研究結論不一致；4)研究設計時，我們綜合考慮可疑與可行兩方面因素對危險因子進行優化選擇，但從結果來看，個別危險因素暴露的病例數較少，因此結果的解釋需要慎重。綜上所述，本研究初步分析了我國北方地區成人急性白血病可疑的環境、職業危險因素，為后續的流行病學專項調查研究提供了思路，也為急性白血病的一級預防和病因研究提供了一定的參考依據。