冠脈痙攣及其診治的研究進(jìn)展

丁娣 王齊兵

摘 要 冠脈痙攣患者的胸痛癥狀與冠脈阻塞性心臟病相似，發(fā)作時(shí)心電圖上有ST-T改變，心臟彩超檢查可見(jiàn)室壁運(yùn)動(dòng)障礙，并可能出現(xiàn)血清肌鈣蛋白水平升高。但冠脈痙攣的病理生理學(xué)機(jī)制以平滑肌收縮功能障礙為主，與冠脈阻塞性心臟病完全不同，因此兩病的治療原則也完全不同。

關(guān)鍵詞 冠脈痙攣 Kounis綜合征 冠脈非梗阻性心肌梗死

中圖分類(lèi)號(hào)：R543.3； R542.22 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）13-0039-04

Research progress in the diagnosis and treatment of coronary artery spasm

DING Di1， WANG Qibing1， 2

（1. Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The chest pain symptoms in patient with coronary artery spasm are similar to coronary obstructive heart disease. There are ST-T changes in the ECG during the attack， and ventricular wall motion abnormality may occur in the cardiac ultrasound， and the serum troponin level may be elevated. However， the pathophysiological mechanism of coronary artery spasm is mainly smooth muscle contraction dysfunction， which is completely different from coronary obstructive heart disease， so the treatment principles of the two diseases are also completely different.

KEy WORDS coronary artery spasm； Kounis syndrome； myocardial infarction with non-obstructed coronary arteries

冠脈痙攣的定義為心外膜冠脈自發(fā)性地或在某些誘因下出現(xiàn)的可逆的完全或次完全閉塞。由于冠脈閉塞的程度和持續(xù)時(shí)間不同，冠脈痙攣發(fā)作時(shí)既可無(wú)明顯癥狀，也可導(dǎo)致急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）、室性心動(dòng)過(guò)速甚至心源性猝死等嚴(yán)重不良事件。Prinzmetal等[1]最早觀察到一種靜息狀態(tài)下發(fā)作的一過(guò)性ST段抬高型心絞痛，并將其稱(chēng)為“變異性心絞痛”。隨著報(bào)告越來(lái)越多，人們發(fā)現(xiàn)此類(lèi)心絞痛發(fā)作時(shí)ST段壓低較ST段抬高更常見(jiàn)，主要與非彌漫性、非完全性的冠脈痙攣，特別是發(fā)作時(shí)側(cè)枝供血和非主要供血的小冠脈痙攣有關(guān)。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)2018年發(fā)布的《第4版心肌梗死通用定義》[2]中提出，應(yīng)關(guān)注2型心肌梗死的治療和預(yù)后，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了冠脈非梗阻性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructed coronary arteries， MINOCA）的存在，而導(dǎo)致2型心肌梗死和MINOCA的一個(gè)重要原因即是冠脈痙攣。冠脈痙攣發(fā)作不僅可直接導(dǎo)致心肌缺血，且痙攣本身也能促使易損斑塊破裂、降低冠脈血流速率、激活凝血系統(tǒng)和血小板，從而導(dǎo)致粥樣斑塊破裂型心肌梗死等不良結(jié)果[3-4]。冠脈痙攣由于在非發(fā)作時(shí)冠脈造影檢查呈陰性，一度未為臨床重視。一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，在有胸痛或發(fā)生過(guò)心肌梗死的人群中，激發(fā)試驗(yàn)所致冠脈痙攣的發(fā)生率為15%[5]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)系統(tǒng)的冠脈痙攣流行病學(xué)研究報(bào)告，但推測(cè)其發(fā)病率不低。

1 冠脈痙攣的病理生理學(xué)機(jī)制

目前還不清楚冠脈痙攣的確切的病理生理學(xué)機(jī)制。但冠脈痙攣應(yīng)是多方面因素共同作用的結(jié)果，涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管平滑肌高反應(yīng)性、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、乙醛脫氫酶-2活性和遺傳易感性等（表1）[6]，其中血管平滑肌高反應(yīng)性被認(rèn)為處于核心機(jī)制地位。

2 冠脈痙攣與Kounis綜合征（Kounis syndrome， KS）、MINOCA之間的關(guān)系

2.1 冠脈痙攣與KS

KS也被稱(chēng)為“過(guò)敏性心絞痛”或“過(guò)敏性心肌梗死”，其是一種罕見(jiàn)的心血管疾病，在全部住院和過(guò)敏患者中的發(fā)生率分別為0.019%和3.4%[7]。伴有或不伴有冠脈粥樣硬化性病變的冠脈痙攣是KS患者受累冠脈的主要病理學(xué)特點(diǎn)。KS的臨床癥狀包括過(guò)敏反應(yīng)和ACS相關(guān)癥狀，冠脈痙攣可看作是全身超敏反應(yīng)在心臟中的表現(xiàn)。導(dǎo)致KS的過(guò)敏原的種類(lèi)繁多，最常見(jiàn)的誘因是抗生素（27.4%）和昆蟲(chóng)叮咬（23.4%），且有更多的過(guò)敏原被逐漸發(fā)現(xiàn)[8]。KS分為3型，其中Ⅰ型KS最常見(jiàn)（占72.6%），通常發(fā)生于沒(méi)有冠脈粥樣硬化性疾病的年輕人群中，系炎性介質(zhì)急性釋放誘發(fā)冠脈痙攣所致，可伴或不伴急性心肌梗死和血清心肌受損標(biāo)志物水平升高；Ⅱ型KS（占22.3%）多發(fā)生于有冠脈粥樣硬化性疾病的患者中，炎性介質(zhì)的釋放不僅導(dǎo)致冠脈痙攣，且可使斑塊破裂或糜爛而引發(fā)心肌梗死；Ⅲ型KS占比最小（占5.1%），系冠脈支架植入后超敏反應(yīng)引發(fā)冠脈支架附近或支架內(nèi)血栓形成所致[8]。3型KS有一個(gè)共同的初始病理學(xué)機(jī)制，即過(guò)敏原誘發(fā)由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)，活化的肥大細(xì)胞分泌大量的炎性介質(zhì)，包括組胺、趨化因子、細(xì)胞因子、中性蛋白酶、花生四烯酸、白三烯、血栓烷、前列環(huán)素、血小板活化因子和腫瘤壞死因子-α等，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。例如，組胺可誘發(fā)冠脈痙攣、組織因子表達(dá)和血小板激活；中性蛋白酶可激活基質(zhì)金屬蛋白酶，由此降解粥樣斑塊的纖維帽并可能引發(fā)斑塊破裂[9]。大多數(shù)KS發(fā)生于接觸過(guò)敏原后的1 h內(nèi)。對(duì)Ⅰ型KS，主要針對(duì)過(guò)敏癥狀進(jìn)行治療，鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers， CCB）和硝酸酯類(lèi)藥物都可緩解超敏反應(yīng)引發(fā)的冠脈痙攣，患者預(yù)后較好；對(duì)Ⅱ型和Ⅲ型KS，主要針對(duì)心肌梗死進(jìn)行治療，應(yīng)積極施行血管再通和血栓抽吸術(shù)，同時(shí)給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等抗過(guò)敏治療，患者預(yù)后較差。

2.2 冠脈痙攣與MINOCA

MINOCA是指具有心肌梗死的臨床表現(xiàn)，但冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠脈狹窄率<50%的一類(lèi)心肌梗死，其在全部心肌梗死中的占比約為6%[10-11]，病因包括冠脈痙攣、冠脈栓塞、動(dòng)脈炎、應(yīng)激、先天性冠脈畸形、心臟肥大、主動(dòng)脈瓣狹窄和代謝性疾病等[12]。病因不同，MINOCA的治療方法也不同。雖然目前認(rèn)為MINOCA患者的預(yù)后要優(yōu)于冠脈梗阻性心肌梗死患者，但總體來(lái)說(shuō)仍較差，>65歲患者中有1/5會(huì)在1年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[11]。冠脈痙攣是MINOCA的最主要病因（占3% ～ 95%）[13]，其可單獨(dú)或與冠脈微血管功能障礙等協(xié)同導(dǎo)致MINOCA。對(duì)MINOCA患者進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)有發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，但參考對(duì)穩(wěn)定型冠脈痙攣患者進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，嚴(yán)重心律失常在激發(fā)試驗(yàn)和自發(fā)痙攣中的發(fā)生率并無(wú)顯著差異（分別為6.8%和7.0%），心律失常更像是痙攣發(fā)作本身導(dǎo)致的結(jié)果[14]。Montone等[15]對(duì)80例MINOCA患者進(jìn)行了激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈痙攣的發(fā)生率為46.2%，與激發(fā)試驗(yàn)相關(guān)的心律失常發(fā)生率為5.0%，無(wú)死亡或復(fù)發(fā)性梗死等嚴(yán)重不良事件，表明激發(fā)試驗(yàn)是安全的。該研究還發(fā)現(xiàn)，激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性的MINOCA患者的不良事件臨床終點(diǎn)（全因死亡、心源性死亡、再次ACS和再住院的比例）和生活質(zhì)量（心絞痛惡化）更差，這主要與心外膜痙攣而不是微血管痙攣相關(guān)。相應(yīng)地，CCB減量或停用也與MINOCA患者死亡相關(guān)。誘發(fā)冠脈痙攣是MINOCA患者預(yù)后較差的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。心臟磁共振成像檢查無(wú)創(chuàng)、安全，已被認(rèn)為是診斷MINOCA的金標(biāo)準(zhǔn)，但其診斷冠脈痙攣的價(jià)值有限，更主要的是用于排除其他潛在的病因，如Takotsubo心肌病和心肌炎等[16]。

3 冠脈痙攣的診斷和治療

3.1 診斷

近年興起的心臟磁共振成像、心臟增強(qiáng)CT等非侵入性心臟影像學(xué)檢查對(duì)冠脈粥樣硬化型心臟病的診斷有很大益處，但冠脈痙攣的診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍是冠脈造影檢查。在冠脈造影檢查過(guò)程中，觀察到冠脈痙攣?zhàn)孕邪l(fā)作或經(jīng)誘發(fā)出現(xiàn)血管痙攣、或觀察到硝酸酯類(lèi)藥物對(duì)狹窄血管的顯著擴(kuò)張作用并伴有心電圖ST段回落有助于冠脈痙攣的診斷。與非侵入性檢查相比，侵入性的冠脈造影檢查更有助于冠脈痙攣的診斷、治療及其病理學(xué)機(jī)制的深入研究。冠脈內(nèi)成像技術(shù)如血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography， OCT）檢查可更直觀地觀察到冠脈各層組織的結(jié)構(gòu)，且在伴有冠脈粥樣硬化的情況下對(duì)斑塊的形態(tài)、穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。研究表明，即使冠脈造影檢查提示冠脈光滑，血管內(nèi)超聲和OCT檢查也可在冠脈痙攣部位發(fā)現(xiàn)廣泛的內(nèi)膜增厚、彌漫性增厚的纖維斑塊和管腔不規(guī)則等早期粥樣硬化病變[17-19]，這可能與反復(fù)發(fā)作的痙攣改變了冠脈受力、進(jìn)一步刺激內(nèi)膜增生有關(guān)，也提示冠脈粥樣硬化與冠脈痙攣可能互為因果。在由冠脈痙攣誘發(fā)的ACS患者中，OCT檢查還可發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜糜爛、腔內(nèi)微血栓等病變[20]，提示抗血小板藥、他汀類(lèi)藥物等治療冠脈痙攣可能有益。

3.2 藥物治療

在冠脈痙攣治療過(guò)程中，為避免冠脈痙攣復(fù)發(fā)，須強(qiáng)調(diào)戒煙、控制危險(xiǎn)因素的重要性。冠脈痙攣藥物治療的基石是長(zhǎng)效CCB。考慮到冠脈痙攣的晝夜節(jié)律變異性，最好在夜間服藥。研究顯示，貝尼地平治療患者的預(yù)后優(yōu)于其他CCB治療患者[21-23]。對(duì)有嚴(yán)重癥狀的患者，可聯(lián)合服用二氫吡啶類(lèi)和非二氫吡啶類(lèi)CCB治療[24]。由于長(zhǎng)期服用硝酸酯類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)“血管耐受”情況，甚至導(dǎo)致患者預(yù)后變差[25]，故建議服用短效硝酸酯類(lèi)藥物，且1 d內(nèi)應(yīng)≥8 h不使用硝酸酯類(lèi)藥物以減少內(nèi)皮對(duì)此類(lèi)藥物產(chǎn)生耐受的風(fēng)險(xiǎn)。尼可地爾是一種鉀和硝酸鹽通道活化劑，推薦用于耐CCB和硝酸酯類(lèi)藥物治療的冠脈痙攣患者治療。他汀類(lèi)藥物在抑制冠脈痙攣發(fā)作和通過(guò)改善內(nèi)皮功能減少痙攣復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面具有積極作用。同樣，鎂和抗氧化劑如維生素C、E的應(yīng)用也有助于冠脈痙攣的管理[4]。阿司匹林的作用具有兩面性：小劑量可通過(guò)抑制血栓烷A2而致血管舒張，大劑量則會(huì)阻斷前列環(huán)素產(chǎn)生而致血管收縮。

3.3 手術(shù)治療

冠脈痙攣的治療并不依賴(lài)于經(jīng)由介入手術(shù)的冠脈再通，這是因?yàn)椋阂环矫妫蠖鄶?shù)冠脈痙攣患者不伴有固定的冠脈狹窄，支架植入導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷、血管應(yīng)力改變和支架涂層物質(zhì)的慢性刺激等反而都可能是誘發(fā)冠脈痙攣的因素，支架植入后發(fā)生的冠脈痙攣并不少見(jiàn)[26]；另一方面，冠脈痙攣部位與冠脈病變嚴(yán)重部位間并無(wú)絕對(duì)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，痙攣具有游走性、波動(dòng)性和彌漫性，支架植入的狹窄部位未必是痙攣的發(fā)生部位，且與其他冠脈疾病患者相比，冠脈痙攣患者在支架植入后的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率、癥狀再發(fā)生率也都更高[27]。對(duì)冠脈痙攣患者是否植入支架治療，臨床上需慎重考慮。關(guān)于發(fā)生過(guò)致命性室性心律失常的冠脈痙攣患者的最佳治療方案，目前尚未達(dá)成共識(shí)，部分學(xué)者主張強(qiáng)化血管擴(kuò)張治療，部分學(xué)者贊成植入植入式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter-defibrillator， ICD）。盡管在使用最佳的藥物治療方案，經(jīng)歷過(guò)心臟猝死中止（aborted sudden cardiac death， ASCD）的冠脈痙攣患者仍有很高的發(fā)生致死性心律失常風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，ASCD患者的年致死性室性心律失常復(fù)發(fā)率約為3%，而植入ICD可降低ASCD患者的心臟死亡率[28]。因此，對(duì)有致死性心律失常發(fā)作記錄的冠脈痙攣患者，建議盡早植入ICD。

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