免疫細胞治療藥物臨床試驗的風險管理

趙真 李剛 徐瑛

摘 要 免疫細胞療法作為目前最先進的療法之一，在癌癥等疾病的治療中起著重要作用。免疫細胞治療藥物由于在原料來源和制備工藝等方面與傳統藥物差異很大，臨床試驗階段存在諸多不確定因素和風險。本文通過梳理國內外相關指導原則，結合我國臨床試驗實施現況，就免疫細胞治療藥物臨床試驗的風險管理作一探討，供業界借鑒和參考。

關鍵詞 免疫細胞治療藥物 臨床試驗 風險管理

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）13-0010-04

Risk management of clinical trials of immune cell therapy drugs

ZHAO Zhen， LI Gang， XU Ying

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT As one of the most advanced therapies， immune cell therapy plays an important role in the treatment of cancer and other diseases. There are many uncertain factors and risks in the clinical trials of immune cell therapy drugs， which are due to their great differences from traditional medicinal products in terms of cell source and manufacturing process. We review the relevant guidelines， investigate the current situation of clinical trial implementation in China， and discuss the risk management of clinical trials of immunotherapy so as to provide reference for its clinical use.

KEy WORDS immune cell therapy drugs； clinical trials； risk management

2017年，免疫細胞治療藥物tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）和axicabtagene ciloleucel（商品名：Yescarta）先后獲得美國FDA批準，引起醫藥學界的廣泛關注。細胞療法是藥物療法的一種全新范式，其中免疫細胞療法為目前最先進的療法之一，已被證實對惡性腫瘤、感染和自身免疫疾病等治療有效。隨著免疫學、基因工程技術、基因編輯技術和合成生物學等不斷發展，免疫細胞療法除效力和安全性不斷得到提高外，其潛在適用范圍也在逐漸擴大[1]。我國是目前世界上免疫細胞治療藥物研發和臨床研究最為活躍的地區之一[2]，在美國臨床試驗注冊中心ClinicalTrials.gov（https：//clinicaltrials.gov/）上登記的基因修飾免疫細胞療法臨床研究數達367項，其中179項由企業發起。國內免疫細胞療法研究如火如荼，給監管帶來了新的挑戰。

免疫細胞治療既有技術屬性，又有產品屬性。對此，我國相應地也有兩種監管模式：一種是由國家衛生健康委員會（以下簡稱為“衛健委”）按第三類醫療技術的備案制進行監管，醫療機構可依法自行決定該技術的臨床應用；另一種是由國家藥品監督管理局（以下簡稱為“藥監局”）將其作為藥品并按注冊制進行監管，臨床試驗和上市銷售都須獲得批準。兩套監管法規都有效[2]。國家衛健委和國家藥監局藥品審評中心都發布了一系列與細胞治療相關的臨床研究技術規范類文件，但這些文件均較少涉及免疫細胞治療藥物臨床試驗的質量管理和風險管理。本文主要從臨床試驗質量管理的角度探討免疫細胞治療藥物臨床試驗的風險管理，供業界借鑒和參考。

1 免疫細胞治療藥物的分類和特點

免疫細胞治療屬過繼性免疫細胞治療，其是一種利用患者自身或供者來源的免疫細胞，經體外培養擴增、活化或基因修飾（編輯）等操作，再回輸至患者體內，由此激發或增強患者的免疫功能，最終控制疾病的治療方法。免疫細胞治療藥物可主要分為兩大類[3]：一類屬非特異性療法藥物，其沒有明確的作用靶點，系從整體上提高患者的免疫功能而產生疾病治療作用的，如腫瘤浸潤淋巴細胞、細胞因子誘導的自然殺傷細胞等傳統免疫細胞治療藥物；另一類屬特異性療法藥物，其有明確的作用靶點，經基因修飾或編輯，能通過激活作用靶點來激活或提高患者的免疫功能，如嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T細胞）、T細胞抗原受體T細胞（T-cell receptor T-cell， TCR-T細胞）等新型免疫細胞治療藥物。

免疫細胞治療藥物除具有生物制品的性質外，還有其自身特點，并由此帶來了該類藥物的高風險性。因此，在該類藥物的開發、應用過程中均應更加重視風險防控問題。理想的風險防控有賴于對藥物的理解和風險分析，這樣才能制定出有針對性的風險防控或風險監控措施。免疫細胞治療藥物的制備工藝越復雜，外源性干預越多，其總體風險就越高。例如，TCR-T細胞臨床試驗中曾發生受試者因心源性休克和嚴重神經毒性而死亡的情況[4]；CAR-T細胞治療的常見不良反應包括細胞因子釋放綜合征、神經毒性、過敏反應、移植物抗宿主病和腫瘤溶解綜合征等，其中細胞因子釋放綜合征可引發致命的全身炎性反應[5]。

2 臨床試驗階段的風險因素

與傳統小分子化學藥物不同，免疫細胞治療藥物在人體內是通過功能代償產生生物學效應的，其動物模型研究數據可為人體應用提供的有效信息相對有限。因此，在免疫細胞治療藥物臨床試驗中，特別是首次人體試驗時，風險管控非常重要。

2.1 臨床試驗的風險

免疫細胞治療藥物臨床試驗的風險與該類藥物的性質和具體藥物的特點相關。對于免疫細胞治療藥物，由于其臨床前動物實驗數據外推存在局限性，使得臨床試驗早期的劑量探索難度增大，同時導致對人體免疫應答、脫靶效應、遺傳毒性和致癌性等預測的不確定性增加。早期臨床試驗一般應確定關鍵試驗時所用劑量，但要確定免疫細胞治療藥物的劑量卻頗具挑戰性：很多免疫細胞治療藥物往往包含多種類型的免疫細胞，發揮治療作用的和引起不良反應的免疫細胞的類型均難以準確識別；免疫細胞治療藥物可能含有影響其轉導效率和效力的非活性顆粒，如空衣殼、病毒樣顆粒等；對于某些自體和異體來源的免疫細胞治療藥物，由于起始材料固有的變異性，相同劑量所含有的免疫細胞數可能不同；免疫細胞治療藥物的治療效力可能與其植入或轉導效率有關[6]。此外，免疫細胞治療藥物為個體化治療藥物，這使得在早期臨床試驗中對其進行安全性和量效關系評估的難度增大。免疫細胞治療藥物的安全性受免疫細胞類型、生物活性、靶抗原選擇和是否經過基因修飾等多種因素的影響，其不良反應的發生時間和嚴重性也與免疫細胞在人體內的存活、增殖和分布等特征密切相關，故該類藥物的不良反應性質、發生率、持續時間和免疫原性均有很大的不確定性。

2.2 倫理審查的風險

免疫細胞治療屬于新興治療技術，臨床研究風險高，對倫理審查的要求也高。在免疫細胞治療藥物臨床試驗倫理審查中，除傳統藥物臨床試驗倫理審查內容外，還需特別關注該類藥物的免疫細胞來源、獲取和操作過程是否符合倫理，對制備過程中不合格和臨床試驗中剩余的免疫細胞治療藥物是否采用了妥善、合法并符合倫理的處理方法等[7]。我國是免疫細胞治療藥物研發大國，正在進行的相關臨床試驗數量龐大，其中約半數由企業發起，存在較大的風險和監管缺失問題。須指出的是，若將未嚴格按照《藥物臨床試驗質量管理規范》開展的非注冊臨床研究數據用于藥品注冊申請，存在研究數據質量無法保證和不可靠的風險[8]。

目前，我國臨床試驗的倫理審查主要由醫療機構自行發起和組織的倫理委員會執行，缺乏完善的組織架構和科學的管理制度，且在實際審查過程中往往缺乏具體的、客觀的審查標準。在對創新性藥物臨床試驗的倫理審查中，由于缺乏可借鑒的經驗，倫理委員會常常只注重程序審查而忽視對科學性的審查，尤其是對試驗方案設計的科學性審查[9]。審查流于形式，審查過程記錄不完整，討論不充分。此外，一些倫理委員會只重視初始審查而忽視跟蹤審查，對研究進展情況未予以及時關注。

2.3 申辦者的風險

2.3.1 未建立臨床試驗風險評估體系

與傳統藥物相比，免疫細胞治療藥物屬于個體化治療藥物，實現標準化的難度較大，在臨床試驗階段的不確定因素很多。但在臨床試驗準備階段，申辦者往往未建立臨床試驗風險評估體系，或建立的風險評估體系不完善，使得對臨床試驗過程中風險因素的評估不夠及時和有效，導致研究期間有時會出現不受控或很多突發情況，影響受試者的安全和治療效果的評價[10-11]。

2.3.2 臨床試驗質量管理體系不完善

免疫細胞治療藥物，尤其是其中的特異性療法藥物，臨床試驗過程中發生可疑非預期嚴重不良反應（suspected unexpected serious adverse reaction， SUSAR）的風險較高。在SUSAR報告方面，目前仍存在報告數量少于實際發生數量和未嚴格按照相關要求進行快速報告的情況。此外，提交的SUSAR報告的質量和規范性均較差，包括遺漏重要信息、對SUSAR的理解不到位所產生的錯報等。這些問題的存在反映了申辦者沒有對臨床試驗過程中安全性事件的及時監控和完整評價體系，存在對研究期間的藥物警戒作用認識不夠、相關經驗不足、藥物警戒人員缺乏等問題[12]；同時，也反映出申辦者撰寫的研究者手冊在內容完整性上存在欠缺，使得研究者對試驗藥物的認識不深，申辦者與研究者之間對研究者手冊內容的溝通不充分，對研究期間發生的安全性數據的溝通不及時，未建立快速溝通機制。

2.3.3 數據管理質量不高

在免疫細胞治療藥物臨床試驗過程中，除需常規收集基線數據、有效性和安全性數據外，還需收集免疫學和細胞學相關數據，如評估免疫細胞在人體內增殖、存活和分布的數據，通過細胞和（或）體液免疫應答評估免疫細胞在人體內活性的數據，細胞因子水平監測數據等。此外，還有免疫細胞的制備、保存、轉運、給藥過程和長期隨訪等數據。數據的特殊性和復雜性對數據管理提出了更高的要求。既往臨床試驗數據核查發現，申辦者在臨床試驗數據管理中存在很多問題，如數據不一致、不完整，修改不規范等。缺乏有效的數據質量管理體系會導致數據不真實、不完整、不準確和不可溯源，進而影響臨床試驗的質量[10]。

2.3.4 試驗藥物管理不到位

既往臨床試驗數據核查發現，申辦者也存在試驗藥物管理方面的問題，如試驗藥物運輸過程中的溫度控制不符合要求，試驗藥物管理的整個環節的記錄不全等[11]。免疫細胞治療藥物有保質期短、對保存溫度要求高的特點，對其試驗藥物實施實時性管理非常重要。

2.4 臨床研究團隊的風險

免疫細胞治療屬于新興治療技術，開展免疫細胞治療藥物臨床試驗，尤其是早期臨床試驗，對臨床研究團隊的學術水平和臨床試驗經驗的要求非常高。既往臨床試驗數據核查發現，臨床研究團隊往往存在以下問題：研究者的資質有欠缺，承擔的試驗項目過多；違背試驗方案，包括違背受試者入選、排除標準，給藥劑量及其次數與試驗方案不符，未依從試驗方案判斷有效性和安全性，未依從試驗方案進行治療；試驗記錄不完整、不一致，在保護受試者安全方面有欠缺，對有臨床意義的異常未隨訪至正?；蚍€定；試驗藥物的發放、回收記錄不全等[11]。另外，國內現已上市的免疫細胞治療藥物數量很少，臨床研究團隊在實施該類藥物注冊臨床試驗方面的經驗相對不足，在技術、風險防控甚至規章制度的建立等方面均存在一定的困難。

3 風險管理相關建議

3.1 健全和完善倫理審查機制

針對免疫細胞治療藥物臨床試驗，組建專業性強的倫理審查專家組很有必要。倫理委員會可組建獨立的專項審查小組，包含有免疫細胞治療相關專業背景的人員，或聘請相關領域的專家作為顧問。專項審查小組成員應持續跟蹤國內外相關法規和指導原則，參加免疫細胞治療藥物相關的專題培訓和倫理審查培訓，持續提高對該類藥物的倫理審查能力。倫理委員會還應建立免疫細胞治療藥物臨床試驗倫理審查標準，有針對性地建立各審查板塊的規范和標準操作規程，加強對試驗方案和知情同意書等文件的審查力度，提高審查的質量和效率。

此外，倫理委員會應提高風險防控意識，高度重視風險評估和風險處置預案，加強持續審查意識。同時，也應關注臨床試驗設計的依據。美國開展的CAR-T細胞臨床試驗一般均在Ⅰ期試驗結束后再進行下一期的試驗，而中國開展的CAR-T細胞臨床試驗往往為單中心試驗，受試者數較少，故多直接進行Ⅰ/Ⅱ期試驗，試驗設計更加激進。在受試者數較少的情況下，采用激進的臨床試驗設計不僅可能導致不能充分獲得有效性證據，還存在一定的安全性風險[13]。對于此類臨床試驗設計，倫理審查時需關注試驗方案中是否明確了從劑量遞增階段轉至劑量擴展階段的原則和方法[3]。在審查知情同意書時，應特別關注其是否充分表述了免疫細胞治療可能有的獲益和風險，以及受試者受到損害時的治療和保險措施等[7]。在跟蹤審查階段，倫理委員會應重點關注可能會提高受試者風險或顯著影響臨床試驗實施的改變，上報的SUSAR及轉歸，可能對受試者的安全或臨床試驗的實施產生不利影響的新信息等。

3.2 強化申辦者的主體責任

3.2.1 建立風險評估、監測與管理體系

作為藥品注冊申請人，申辦者承擔臨床試驗的主體責任，在開展免疫細胞治療藥物臨床試驗之前就應建立科學、有效的風險評估體系，確定試驗中可能出現的潛在風險，并采取適當的風險管理策略?？稍谂R床試驗方案中明確相關風險防控措施，通過收集安全性數據逐步減少這種不確定性[14]。申辦者應完善臨床試驗質量管理體系和組織架構，設置與臨床試驗科學設計相關的醫學部門，在臨床試驗的質量控制和質量保證系統方面查缺補漏，有效建立質量管理部門與各業務部門之間的溝通協調機制[11]。

申辦者應嚴格執行安全性數據快速報告和風險監測管理制度，根據免疫細胞治療藥物的性質、作用機制、動物實驗結果、相關臨床經驗數據等進行安全性監測，及時評估免疫細胞治療相關的風險問題[7]。申辦者在整個臨床試驗階段均應對安全性風險進行監測，及時分析重要的已知和潛在的風險信息，包括遲發性不良事件（如致癌性）的發生率、嚴重性和危險因素等，并采取必要的措施使風險最小化[3]。如預期需對受試者進行長期隨訪，也應在臨床試驗方案中明確隨訪期間不良事件報告的要求[6]。

3.2.2 保持與研究者、受試者的密切溝通

申辦者在臨床試驗風險防控中不僅要承擔主體責任，還要起到一個溝通橋梁的作用，在整個研究期間均應與研究者保持密切溝通。申辦者應向各研究中心的研究者和受試者及時通報嚴重不良事件、SUSAR等信息，在臨床試驗方案中明確規定申辦者與各研究中心、研究者和受試者之間的安全性數據溝通及快速實施糾正預防措施的流程[14]。考慮到免疫細胞治療藥物的儲存、運輸和使用條件均有可能影響其質量，申辦者應向研究者提供藥物管理相關培訓。申辦者應將藥物的相關信息完整提供給研究者和受試者，以避免臨床上的不當操作影響藥物質量，也為研究者進行安全性評估提供科學依據。例如，對于含有傳染性生物材料的免疫細胞治療藥物，應向研究者提供詳細的處置說明；如藥物包含有可能脫落的病毒載體，應向研究者和受試者明確告知相關風險和預防措施；如受試者有發生細胞因子釋放綜合征的風險，則應事先告知研究者可采取的措施（如使用白介素-6抑制劑等）。

3.2.3 及時更新、完善研究者手冊

在臨床試驗過程中，申辦者應定期更新研究者手冊，以納入試驗藥物相關的新信息，特別是關于不良反應和安全用藥的信息，并及時通告所有研究者。免疫細胞治療藥物的給藥方案較為復雜，研究者手冊應提供全面的藥物風險信息，包括與給藥程序相關的風險，如短期和長期安全性信息、免疫原性等。對于免疫細胞治療藥物中的特異性療法藥物，還應提供與既往感染史、接種史相關的風險信息，以及合并用藥、序貫使用其他治療藥物對試驗藥物的潛在影響等。此外，應在臨床試驗方案和研究者手冊中明確關于保護受試者免受已識別風險的措施。

3.2.4 加強對試驗藥物的管理

免疫細胞治療藥物的生產者應建立可追溯的藥物管理體系，以確保免疫細胞從供者到受者全過程的可追溯性。需規范并監控生產操作過程，嚴格防止不同供者或不同批次免疫細胞治療藥物的混淆[7]。申辦者應明確臨床試驗各參與方在藥物管理體系中的責任和職責，明確藥物管理的記錄方式，并充分告知研究者，以確保免疫細胞治療藥物的可追溯性[6]。對于在給藥前的運輸和儲存過程中需控制溫度的免疫細胞治療藥物，申辦者應確保滿足所需溫度控制條件；對于保質期短的免疫細胞治療藥物，應在臨床試驗記錄中明確記錄從生產到對受試者用藥的時間。

3.3 建立專業化的研究團隊

具有豐富臨床試驗實施經驗和合作精神的研究團隊是臨床試驗項目得以順利開展和高質量完成的重要保證。在免疫細胞治療藥物臨床試驗開始前，研究者即應充分熟悉試驗方案和研究者手冊等中的相關內容，以能嚴格把握該藥物的使用范圍，及時評估受試者的獲益風險比。研究者在臨床試驗實施過程中應嚴格遵守試驗方案中的各項規定，按照規定的流程和方式進行免疫細胞的采集和回輸。

研究者應充分熟悉免疫細胞治療藥物不良反應的處理方法和流程。可通過在臨床試驗前進行應急預案處理流程的演練來增強應對能力，使之在緊急情況下如出現過敏反應、細胞因子釋放綜合征等情況時具有應急處理能力。另外，基于風險評估，對于接受免疫細胞治療藥物中的特異性療法藥物治療的患者應作長期隨訪，研究者應在給藥期間和給藥后對受試者進行密切觀察，按照臨床試驗方案的要求認真完成長期跟蹤隨訪，并做好跟蹤隨訪記錄[14]。研究者還應關注免疫細胞治療藥物相關的安全性信息，提高風險意識。例如，李艷蓉等[15]近期對CAR-T細胞治療藥物臨床試驗的SUSAR報告進行了匯總分析，發現細胞因子釋放綜合征和腦病綜合征均主要發生于60 ～ 69歲受試者人群，其中半數細胞因子釋放綜合征發生于給藥后第1 ～ 3天，半數腦病綜合征發生于給藥后第5 ～ 8天，且這兩不良反應發生的時間越早，程度越嚴重。

4 小結

免疫細胞治療發展迅猛，未來幾年內將在惡性腫瘤等疾病治療方面占有重要地位。對于免疫細胞治療藥物，歐盟和美國均按照人用藥品進行管理，我國目前則采取藥品注冊制和醫療技術備案制并行的雙軌制管理模式，非注冊臨床試驗數據也可在一定條件下用于支持其在我國的注冊上市和上市后安全性、有效性信息的更新。無論是走藥品注冊制還是醫療技術備案制途徑，免疫細胞治療藥物臨床試驗的各參與方均應落實自己的責任，確保研究數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，通過科學評價，最終提供給患者安全、有效、質量可控的免疫細胞治療藥物。

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