貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘療效和安全性的Meta分析

王華玉 李艷奎 王凱強 王榮環

中圖分類號 R956;R562 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1770-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.18

摘 要 目的：系統評價貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網、維普網和萬方數據等，收集貝那利珠單抗+常規治療（試驗組）對比安慰劑+常規治療（對照組）的隨機對照試驗，檢索時限均為建庫起至2020年12月，并同時手工檢索相關研究的參考文獻。對符合納入標準的研究進行資料提取后，采用Cochrane 系統評價員手冊 6.1推薦的偏倚評估工具2.0版本對納入文獻的質量進行評價。采用Rev Man 5.4軟件進行Meta分析。結果：共納入5項研究，合計2 646例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者的哮喘急性發作率 [RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]、哮喘控制問卷評分[MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01]、嚴重不良事件發生率 [RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6]均顯著低于對照組，第1秒用力呼氣量[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01]、哮喘生活質量問卷評分[MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01]均顯著高于對照組，而兩組患者的不良事件發生率比較差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28]。結論：貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘患者安全、有效。但因數據相對有限，該結論還有待更多的研究來證實。

關鍵詞 貝那利珠單抗;嗜酸粒細胞性哮喘;療效;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Benralizumab for Severe Eosinophilic Asthma： A Meta-analysis

WANG Huayu1，LI Yankui2，WANG Kaiqiang2，WANG Ronghuan1（1. Dept. of Pharmacy， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China; 2. Dept. of Vascular Surgery， the Second Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300211， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of benralizumab in the treatment of severe eosinophilic asthma， and to provide evidenced-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， ClinicalTrials.gov， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about benralizumab+routine treatment （trial group） versus placebo+routine treatment （control group） were collected during the inception to Dec. 2020. The relevant references were also retrieved manually. After data extraction， the quality of included literatures was evaluated with bias risk evaluation tool 2.0 recommended by Cochrane systematic evaluator manual 6.1. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.4 software. RESULTS： Totally 5 studies involving 2 646 patients were included. Results of Meta-analysis showed that acute exacerbation rate of asthma [RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]， asthma control questionnaire score [MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01] and the incidence of severe adverse event [RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6] in trial group were significantly lower than control group. FEV1[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01] and asthma quality of life questionnaire score [MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group. There was no statistical significance in the incidence of adverse event? between 2 groups [RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28]. CONCLUSIONS： Benralizumab is effective and safe in the treatment of severe eosinophilic asthma. Due to the relatively limited data， this conclusion needs to be confirmed by more studies.

KEYWORDS? ?Benralizumab; Eosinophilic asthma; Efficacy; Safety; Meta-analysis

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細胞（嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分共同參與[1]。2019年全球疾病負擔研究結果顯示，全球約有2.62億人患有哮喘，其中3.7%為重度哮喘[2-3]。重度哮喘是指在過去1年中，需要使用全球哮喘防治創議（GINA）推薦的第4級或第5級藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為未控制的哮喘[4]。對于許多患者來說，嗜酸性粒細胞增多是重度哮喘的常見標志，與哮喘急性發作和肺功能受損密切相關[5-6]。通過減少或耗盡嗜酸性粒細胞，可有效控制哮喘癥狀，并減少其急性發作[7]。白細胞介素5（IL-5）是嗜酸性粒細胞增殖、成熟和激活的主要驅動因子，其通過與嗜酸性粒細胞表面的IL-5受體的α亞基（IL-5Rα）結合，刺激氣道嗜酸粒細胞的分化與成熟[8]。因此，作用于IL-5Rα的藥物有望成為治療重度哮喘的重要靶點。

貝那利珠單抗（benralizumab）是一種人源化的單克隆抗體，可以直接與IL-5Rα結合，阻止IL-5與受體的相互作用，從而降低嗜酸性粒細胞水平，改善患者哮喘癥狀，以達到治療哮喘的目的[8]。目前，國外已有多項臨床試驗評估了貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘的療效和安全性[9-18]。Fitzgerald等[13]的研究結果顯示，貝那利珠單抗可以顯著降低哮喘急性發作率，并改善第1秒用力呼氣量（FEV1）;而Nair等[15]的研究結果顯示，貝那利珠單抗可以降低哮喘急性發作率，但是FEV1并無明顯改善。由此可見，貝那利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘的療效仍然存在一些爭議。基于此，本研究擬采用Meta分析的方法評估貝那利珠單抗對重度嗜酸粒細胞性哮喘的療效與安全性，為其臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據歐洲呼吸學會/美國胸科學會（ESR/ATS）指南的診斷標準[19]，診斷為重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年（12歲及以上）。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予常規治療+皮下注射貝那利珠單抗，對照組患者給予常規治療+皮下注射安慰劑。常規治療主要包括糖皮質激素、β2受體激動劑、膽堿能受體拮抗藥、白三烯受體拮抗藥和茶堿等。皮下注射的劑量為30 mg/次，給藥頻次和療程不限。

1.1.4 結局指標 ①哮喘急性發作率;②FEV1;③哮喘控制問卷（ACQ）評分;④哮喘生活質量問卷（AQLQ）評分;⑤不良事件發生率，包括總體不良事件（AE）發生率和嚴重不良事件（SAE）發生率。

1.1.5 排除標準 ①存在除哮喘外的其他肺部疾病;②針對重復發表文獻，只納入質量更好、信息更全面或者研究周期更長的報道。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、ClinicalTrials.gov、中國知網（CNKI）、維普網和萬方數據等，檢索時限均為建庫起至2020年12月。檢索策略采用主題詞加自由詞的方式，檢索詞之間用運算符連接。英文數據庫使用[“benralizumab” OR “MEDI-563” OR “anti-interleukin-5” OR “anti-IL-5” OR “interleukin-5 receptor” OR “anti-interleukin-5 alpha receptors” OR “monoclonal antibody” OR “humanized monoclonal antibody”]AND[“eosinophilia” OR “eosinophilic” OR “eosinophil*” OR “acidophil*”]AND[“asthma” OR “asthma*”]進行檢索，中文數據庫使用（貝那利單抗OR貝那利珠單抗OR本拉珠單抗OR單克隆抗體OR抗白細胞介素5α受體AND哮喘）進行檢索。此外，筆者還對臨床試驗報告或評論文章中的參考文獻進行了手工檢索。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 由2名研究者按照上述標準獨立篩選文獻，通過閱讀文獻題目和摘要進行初篩，進而閱讀全文進行復篩。若2名研究者的意見不同，則由第3名研究者協助裁定。對納入文獻進行數據提取，包括題目、第一作者、發表期刊、發表時間、研究對象、樣本量、研究方法、干預措施、用法用量、療程、隨訪時間、療效及安全性評估指標等。

1.3.2 質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊6.1推薦的偏倚評估工具2.0版本（RoB 2.0），由2位研究者分別對納入研究的隨機化過程、偏離既定干預、結局數據缺失、結局測量過程和結果選擇性報告等5個方面可能產生的偏倚逐一進行評價，匯總偏倚風險評估結果;如遇分歧，則討論協商決定。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.4軟件進行系統評價。采用χ 2檢驗對研究的異質性進行檢驗。當P≥0.1、I 2≤50%時，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析;否則，認為存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。計數資料和計量資料分別采用相對危險度（RR）和加權均數差（WMD）作為評價指標，各效應量均以95%置信區間（CI）表示。通過逐篇剔除文獻進行敏感性分析。采用Stata 16.0軟件，以Eggers檢驗和Beggs檢驗分析發表偏倚。P>0.05提示無明顯發表偏倚，P<0.05提示存在一定的發表偏倚。若二者結果矛盾，則優先考慮Eggers檢驗結果[20-21]。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與納入研究的基本信息

通過計算機初檢出相關文獻1 461篇，手工檢索獲得文獻16篇，最初共檢索到文獻1 477篇。經排除重復文獻后，獲得文獻1 240篇。隨后經閱讀標題、摘要及全文進行逐層篩選，最終納入5項RCT研究[13-15，17-18]，共2 646例患者，包括試驗組1712例、對照組934例。文獻篩選流程及結果見圖1，納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

納入的5項研究均為英文文獻，均在ClinicalTrials.gov進行了注冊，并發布了完整的結果。在5項研究中，各組間基線指標差異均無統計學意義（P>0.05）。納入研究經RoB 2.0進行評價，所有研究均為低偏倚風險，結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 哮喘急性發作率 4項研究（2 413例患者）報道了哮喘急性發作率[13-15，18]，其中試驗組1 594例、對照組819例。各研究間無統計學異質性（P=0.38，I 2=6%），采用固定效應模型進行合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的哮喘急性發作率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.61，0.74），P<0.000 01]，詳見圖4。

2.3.2 FEV1 5項研究（2 646例患者）均報道了FEV1的變化情況[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統計學異質性（P=0.87，I 2=0），采用固定效應模型進行合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的FEV1顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.13，95%CI（0.09，0.17），P<0.000 01]，詳見圖5。

2.3.3 ACQ評分 5項研究（2 646例患者）均報道了ACQ評分情況[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統計學異質性（P=0.31，I 2=16%），采用固定效應模型進行合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的ACQ評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.29，95%CI（-0.37，-0.21），P<0.000 01]，詳見圖6。

2.3.4 AQLQ評分 3項研究（1 757例患者）報道了AQLQ評分情況[13-15]，其中試驗組1 167例、對照組590例。各研究間無統計學異質性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應模型進行合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者的AQLQ評分顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.23，95%CI（0.13，0.33），P<0.000 01]，詳見圖7。

2.3.5 不良事件發生率 5項研究（2 646例患者）均報道了AE和SAE發生率[13-15，17-18]，其中試驗組1 712例、對照組934例。各研究間無統計學異質性（P=0.59，I 2=0;P=0.55，I 2=0），采用固定效應模型進行合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者與對照組患者的AE發生率相當，差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI（0.92，1.02），P=0.28];但試驗組患者SAE的發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.53，0.84），P=0.000 6]，詳見圖8、圖9。

2.4 敏感性分析

以哮喘急性發作率為指標進行敏感性分析，逐一剔除各項研究，結果分別為[RR=0.64，95%CI（0.57，0.72），P<0.000 01]、[RR=0.65，95%CI（0.58，0.74），P<0.000 01]、[RR=0.69，95%CI（0.62，0.76），P<0.000 01]、

[RR=0.69，95%CI（0.61，0.77），P<0.000 01]，結論并無明顯改變，詳見圖10～圖13。依次對其他結局指標進行敏感性分析，結果均未發生明顯變化，說明本結果比較穩健、可信[22]。

2.5 發表偏倚分析

分別以納入研究最多的FEV1、ACQ評分、AE發生率和SAE發生率為指標進行發表偏倚分析。Eggers檢驗和Beggs檢驗結果顯示，FEV1的P值分別為0.405、0.536，ACQ評分的P值分別為0.798、1.000，AE發生率的P值分別為0.100、0.174，SAE發生率的P值分別為0.052、0.063，均大于0.05，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

在2項多中心的Ⅱ期臨床試驗中，研究者比較了不同劑量（2、20、100 mg）貝那利珠單抗在未控制的嗜酸粒細胞性哮喘成年患者中的療效和安全性[10，12]，并通過對試驗數據進行暴露-反應分析，確定了貝那利珠單抗的最佳給藥劑量為30 mg[23]，后續的Ⅲ期臨床試驗便采用了該劑量。因此，本研究僅納入給藥劑量為30 mg的研究。

哮喘的治療目標在于控制哮喘癥狀，維持患者正常的活動水平，同時盡可能減少急性發作、肺功能的不可逆損害和藥物相關不良反應的發生風險，并降低病死率[4，24]。在本研究的結局指標中，哮喘急性發作是指哮喘癥狀加重，需要額外使用全身性糖皮質激素至少3 d以上，或增加口服激素的劑量，或急診或入院治療[13-15，18]。FEV1是肺通氣功能指標，可反映氣道阻塞的嚴重程度，是客觀評估哮喘病情最常用的指標之一[25];ACQ是哮喘控制的評分量表，評分低表示過去1周內哮喘控制更好[26];而AQLQ是哮喘患者生活質量的評分量表，得分越高說明過去2周內哮喘控制越好[27]。本項Meta分析結果顯示，貝那利珠單抗可減少重度嗜酸粒細胞性哮喘患者的哮喘急性發作率、增加FEV1和AQLQ評分、降低ACQ評分。而Tian等[28]所做的Meta分析結果表明，貝那利珠單抗可降低哮喘急性發作率，但FEV1、ACQ評分、AQLQ評分與對照組無顯著性差異。關于本研究結果與上述文獻不一致的原因，筆者認為主要包括兩點：一是本研究納入了新的RCT研究;二是本研究限定了給藥劑量和給藥方式，從而排除了藥物用法、用量等因素的影響，使研究結果更加可靠。

使用貝那利珠單抗最常見的AE包括鼻咽炎、哮喘加重、上呼吸道感染、注射部位反應、頭痛和發熱等。最常見的SAE是哮喘加重和肺炎。Busse等[29]對既往2項研究中納入的患者繼續進行研究，以評估使用貝那利珠單抗治療2年的安全性[13-14]。結果顯示，AE發生率和SAE發生率與之前的研究相似，從而驗證了貝那利珠單抗的長期安全性。本研究結果也顯示，使用貝那利珠單抗的AE發生率與使用安慰劑相當，且使用貝那利珠單抗者的SAE發生率較對照組更低。由于臨床試驗中對于統計分析集的確定，安全性指標和療效指標有所不同，因此，有2項研究——文獻[13-14]的安全性指標的樣本量與療效指標的樣本量稍有不同。在本文所納入的研究中，對于療效指標哮喘急性發作率、FEV1、ACQ評分和AQLQ評分等采用意向性原則，使用全分析集進行分析;而對于安全性指標AE和SAE則采用暴露原則，使用安全數據集進行分析。

本研究也存在一定的局限性：（1）僅納入了5項RCT研究，共2 646例患者，樣本量偏小。（2）由于數據相對有限，無法基于性別、種族和年齡等進行進一步探索分析。（3）雖然納入的研究有很多共同點，也無明顯發表偏倚，但也存在一些異質性，例如研究設計、治療持續時間和隨訪時間等。鑒于上述原因，應謹慎解讀本文結論。

綜上所述，貝那利珠單抗用于重度嗜酸粒細胞性哮喘療效顯著，可改善患者癥狀、肺功能和生活質量，具有良好的耐受性。然而，該藥上市時間尚短（最早于2017年11月在美國獲批上市），且尚未在我國上市，該結論還有待更多的大樣本、多中心研究來證實。

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（收稿日期：2021-02-01 修回日期：2021-05-15）

（編輯：林 靜）