高密度脂蛋白膽固醇預測肝硬化患者預后研究

虞晨燕 高靜雯 殷民月 吳愛榮 朱錦舟 劉曉琳

肝硬化及其相關的慢性肝臟疾病目前已經成為全球日益嚴重的公共健康問題[1-2]。由于肝臟在脂質的合成、轉運及代謝過程中發揮著重要作用，故肝硬化患者常伴有血脂水平異常[3-4]。研究表明，肝硬化與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平的改變密切相關[5-6]。同時，血脂水平的降低會進一步促進肝臟疾病的惡化[7]。此外，HDL-C水平的降低也與非膽汁淤積性肝硬化患者的死亡或需要肝臟移植相關[8]。本研究分析肝硬化患者的HDL-C水平，并探討其在肝硬化患者預后中的評估作用。

資料與方法

一、研究對象

收集蘇州大學附屬第一醫院2017年1月至2020年12月就診的684例肝硬化患者信息資料。入選標準：肝硬化診斷基于肝臟組織學或影像學(CT)結果。排除標準：存在實體器官移植者、肝細胞癌者膽汁淤積性肝硬化[9]。

二、研究方法

收集患者入院第一天的各項檢查數據及臨床情況，包括年齡、性別等一般基本資料，以及HDL-C等相關指標水平。根據上述指標計算終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)分值[10]、終末期肝病聯合鈉離子模型(MELD combined with serum sodium concentration，MELD-Na)分值[11]、白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)分值[12]。計算公式如下：MELD=3.78×ln[總膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×(0:酒精性和膽汁淤積性肝硬化；1：病毒性和其他原因肝硬化)；MELD-Na=MELD-Na-[0.025×MELD×(140-Na)]+140；ALBI=-0.085×白蛋白(g/L)+0.66×log[總膽紅素(mg/dL)]。比較死亡患者與存活患者的一般資料及各項指標。

三、統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件分析。利用Kolmogorov-Smirnov檢驗方法對連續變量分布進行正態性檢驗。呈偏態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗，計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素二元logistic回歸分析評估與肝硬化預后相關的因素，并將單因素分析中差異有統計學意義的指標進行多因素logistic回歸分析。分別繪制HDL-C、MELD評分、MELD-Na評分、ALBI評分、HDL-C聯合MELD評分的受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線，計算受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver opreating characteristic curve, AUROC)。此外繪制校準曲線驗證其準確度效力。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入患者基本特征

684例肝硬化患者中，病毒性肝硬化304例，酒精性肝硬化57例，血吸蟲性肝硬化129例，其他類型肝硬化194例。在院期間死亡94例，存活590例，死亡組患者年齡大于存活組，兩組均以男性居多。死亡組患者的HDL-C水平低于存活組，而死亡組患者的MELD評分、MELD-Na評分、ALBI評分高于存活組，且差異均有統計學意義(均P<0.01)。

表1 存活組與死亡組患者各項指標比較

續表1

二、單因素及多因素分析

納入的各項基本指標采用單因素分析，結果顯示年齡、白細胞計數、肌酐、白蛋白、總膽固醇、HDL-C、LDL-C等因素均與肝硬化患者預后相關(P<0.01)。多因素logistic回歸分析結果提示，年齡、白細胞計數、肌酐水平的升高是肝硬化預后不良的危險因素，而HDL-C水平的降低也提示肝硬化患者預后相對較差。見表2。

表2 各指標單因素及多因素分析

三、AUROC預測肝硬化患者預后

HDL-C、MELD評分、MELD-Na評分、ALBI評分、HDL-C聯合MELD評分對肝硬化患者預后的判斷能力如表3所示，結果表明，上述指標均能較好地預測肝硬化患者的預后且HDL-C聯合MELD評分的預測能力最佳。此外，校準曲線提示HDL-C預測肝硬化患者預后準確度良好(見圖1)。

表3 HDL-C和各評分模型對肝硬化患者預后的判斷能力

圖1 校準曲線驗證HDL-C判斷死亡事件的準確度

討 論

本研究結果顯示，HDL-C是非膽汁淤積性肝硬化患者預后的強有力的預測因子，其預測肝硬化患者預后的價值與MELD評分、MELD-Na評分及ALBI評分相似；此外，白細胞計數和肌酐水平增高是肝硬化患者預后不良的危險因素，這可能與部分失代償期肝硬化患者會并發自發性腹膜炎、腎功能受損相關。

MELD評分最初用于預測接受經頸靜脈肝內門靜脈分流術的患者的病死率，其計算公式中包括血清肌酐水平、總膽紅素水平以及INR[10]。由于低鈉血癥是肝硬化患者預后的獨立危險因素，為了提高MELD評分模型對肝硬化患者預后的預測能力，加入了鈉離子濃度，形成MELD-Na評分[13, 14]。ALBI評分是由Johnson等[12]提出的一個評估肝癌患者預后的新型評分模型，包括白蛋白和總膽紅素兩個指標。

肝臟是合成、分泌和代謝脂質的主要器官，故肝細胞受損必然會導致血脂水平的改變，其機制可能與血漿脂蛋白紊亂，直接刺激肝星形細胞導致細胞外基質聚積有關[15]。Feher等[16]發現肝硬化患者HDL-C及前白蛋白水平降低。Breier等[17]指出終末期肝病患者的HDL-C及極低密度脂蛋白膽固醇水平下降。目前關于肝硬化患者HDL-C水平降低的機制尚未明確，可能與HDL-C能通過清除細胞中的膽固醇及其他脂類來調節細胞膜膽固醇水平，從而減少炎癥因子受體信號傳導相關[18]。有研究指出HDL-C可促進巨噬細胞中膽固醇的外流，從而阻止促炎細胞因子的脂質分泌[19]。也有研究發現，HDL-C水平與白細胞計數、CRP、IL-6、IL-8和TNF-α存在負相關，且繼發感染的肝硬化患者的HDL-C水平明顯降低，低水平的HDL-C會進一步促進肝衰竭的發生[20]。此外，在慢性肝功能衰竭的患者中，HDL-C的功能下降會促使慢加急性肝功能衰竭的發生，添加HDL-C可減輕細菌脂多糖誘導的炎癥反應，恢復其肝臟功能[21]。本研究也證明了HDL-C能較為準確反映肝硬化患者肝功能的惡化程度，對非膽汁淤積性肝硬化患者預后有較高的敏感度和特異度，將HDL-C與MELD評分結合可進一步提高其預測價值。