基于脾胃學說的大腸癌常見證型的免疫特性分析

呂穎穎 劉振東 金柏軍 李妍 郭勇 朱影*

作者單位： 310000 杭州市蕭山區第一人民醫院（呂穎穎 金柏軍）

310000 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（劉振東 李妍郭勇 朱影）

脾胃濕熱證是脾胃實證中的常見證型，醫家認為濕熱內蘊，脾胃失運，氣機升降失常是脾胃濕熱證之病機關鍵，清熱祛濕、健脾理氣是脾胃濕熱證的基本治則。脾虛胃弱、濕熱濁瘀亦是大腸癌的基本病機，周仲瑛以健脾升清、降胃燥濕、清熱化濁為主法，兼以抗癌解毒，以行氣解郁、消痰散結、活血化瘀、搜剔通絡為參［1］。郭勇認為江浙一帶屬于濕熱之地，化療藥物偏溫熱［2］。時令節氣的變化調整用藥，夏季當清暑化濕。脾胃濕熱證常出現在未手術前體質壯實者或處于疾病進展的晚期患者［3］。近年來，免疫治療已成為繼手術、化療、放療、靶向治療等的補充，并在結直腸癌姑息治療、輔助治療及新輔助治療應用［4］。本文分析結直腸癌常見證型患者的免疫特性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月2019年7月浙江中醫藥大學附屬第一醫院和杭州市蕭山區第一人民醫院接受輔助化療或姑息化療的209例結直腸癌患者的臨床資料，其中診斷為脾氣虛證患者116例，濕熱并重證93例。診斷標準：西醫診斷參照《美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南：結腸癌（2018.V4）》和《中國臨床腫瘤學會（CSCO ）結直腸癌診療指南2018版》中結直腸癌的診斷，并經病理學檢查明確診斷。中醫診斷參照《脾虛證中醫診療專家共識意見（2017）》和《脾胃濕熱證中醫診療專家共識意見（2017）》，辨證為脾氣虛證主癥：①倦怠乏力；②大便溏稀；③食欲減退。次癥：①神疲懶言；②食后腹脹；③脘腹隱痛，遇勞而發；④口淡不渴；⑤面色萎黃；⑥排便無力。舌脈：舌淡或伴齒痕、苔薄白；脈弱無力。診斷：舌脈象必備加主癥、次癥各2項，或舌脈象必備加主癥1項、次癥3項即可診斷。脾胃濕熱證之濕熱并重主癥：①脘腹脹悶；②食少納呆；③便溏不爽。次癥：①肢體困重；②身熱不揚；③口渴少飲；④惡心欲嘔。舌脈：舌質紅，苔黃膩；脈濡數。納入標準：（1）符合上述中西醫診斷標準；（2）年齡16~75歲；（3）結直腸癌手術術式采用結直腸癌根治性手術；（4）TNM分期為II~IV期；（5）KPS評分≥60分，ECOG評分≤3分，預計生存期>3個月［5］。排除標準：（1）合并嚴重的心、肺、腦、腎及血管、內分泌、造血系統等原發性疾病及因精神疾病不能配合治療；（2）合并完全性腸梗阻、不全性腸梗阻及其他不能經口進食的惡病質；（3）不能耐受口服或靜脈化療及靶向治療；（4）治療前1個月及治療期間使用影響機體免疫功能的西藥；（5）治療資料不完整的患者。

1.2 方法 結直腸癌術后輔助化療患者采用XELOX（卡培他濱片、奧沙利鉑注射液）/FOLFOX（氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣注射液、奧沙利鉑注射液）/FOLFIRI（氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣注射液、伊立替康注射液）方案；結直腸癌術后復發轉移或首次確診即為IV期的姑息化療患者采用XELOX/FOLFOX/FOLFIRI或聯合西妥昔單抗（德國默克公司）/貝伐珠單抗（上海羅氏制藥）方案，劑量、用法參照NCCN指南和CSCO指南。根據患者證型予以中藥辯證治療。依證型和治療方式不同，分為脾氣虛組、濕熱并重組、輔助治療組、姑息治療組等四個大組及輔助治療的脾氣虛組和濕熱并重組、以及姑息治療的脾氣虛組和濕熱并重組等四個亞組。

1.3 觀察指標 （1）一般狀況指標：年齡（歲）、BMI指數、前白蛋白（PAB）；（2）脂類代謝指標：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A I（apoA）、載脂蛋白B（apoB）；（3）炎癥反應指標：白細胞計數、中性粒細胞絕對數、淋巴細胞絕對數、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）；（4）免疫功能指標：CD4/CD8比值、粒淋細胞比值、乳酸脫氫酶（LDH）。所有化驗指標均為患者下1周期輔助治療/姑息治療前1~3 d檢測。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用方差分析進行比較。P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般狀況比較 見表1。

表1 輔助化療組內兩種證型患者一般資料比較（±s）

表1 輔助化療組內兩種證型患者一般資料比較（±s）

注：與姑息-脾氣虛組比較，*P<0.05

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ） 脾氣虛（PX） 濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）年齡 61.81±9.27 64.96±6.42 63.13±8.35 61.11±10.12 61.92±8.59 60.85±10.41 60.93±8.97 60.88±9.79 BMI指數 23.59±3.21 22.37±2.57 23.08±3.02 22.94±3.43 23.68±3.36 22.70±3.48 24.12±3.47* 23.34±3.55前白蛋白 287.67±38.06 294.36±80.65 290.90±62.45 277.10±63.86 288.85±61.34 274.36±68.71 286.93±52.80 279.49±63.01

2.2 脂類代謝指標比較 見表2。

表2 脂類代謝指標比較（±s）

表2 脂類代謝指標比較（±s）

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ） 脾氣虛（PX） 濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）甘油三酯 2.21±2.70 2.41±2.22 2.30±2.51 1.78±1.56 1.77±1.35 1.62±0.73 1.54±0.77 1.59±0.75總膽固醇 4.95±1.29 4.93±1.12 4.95±1.22 4.88±1.12 4.94±1.09 4.84±1.05 4.94±1.08 4.88±1.06高密度脂蛋白 1.45±0.40 1.47±0.40 1.46±0.40 1.33±0.33 1.38±0.38 1.35±0.37 1.32±0.27 1.33±0.33低密度脂蛋白 2.44±0.77 2.32±0.58 2.39±0.70 2.58±0.76 2.66±0.82 2.64±0.75 2.77±0.86 2.69±0.80載脂蛋白A I 1.45±0.18 1.43±0.21 1.45±0.20 1.44±0.23 1.45±0.23 1.41±0.26 1.45±0.24 1.42±0.25載脂蛋白B 0.90±0.18 0.93±0.18 0.91±0.18 0.93±0.21 0.96±0.23 0.94±0.22 0.97±0.24 0.95±0.23

2.3 炎癥反應指標比較 見表3。

表3 各組炎癥反應指標比較（±s）

表3 各組炎癥反應指標比較（±s）

注：與姑息-脾氣虛組比較，*P<0.05；與姑息-濕熱并重組比較，#P<0.05

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ）脾氣虛（PX）濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）白細胞計數 4.46±2.27 4.08±1.10 4.30±1.88 4.61±1.84 5.18±2.30 4.67±1.64 5.54±2.48* 5.06±2.11中性粒細胞絕對數 2.64±2.16 2.39±0.98 2.54±1.77 2.73±1.73 3.41±2.30 2.76±1.53 3.75±2.50* 3.21±2.09淋巴細胞絕對數 1.19±0.38 1.04±0.26 1.13±0.34 1.20±0.40 1.20±0.34 1.20±0.40 1.25±0.35 1.22±0.38超敏C反應蛋白 3.30±6.54 3.04±5.37 1.58±3.76 9.94±38.42 3.23±6.27 13.42±44.45 3.30±6.54 8.82±33.51淀粉樣蛋白A 5.74±5.12 20.94±45.43 12.21±30.83 29.86±70.67 12.67±26.48 38.87±80.94# 9.92±14.71 25.73±62.31

2.4 免疫功能指標比較 見表4。

表4 免疫功能指標比較（±s）

表4 免疫功能指標比較（±s）

組別 輔助-脾氣虛（FZ-PX）輔助-濕熱并重（FZ-SR）輔助治療（FZ）脾氣虛（PX）濕熱并重（SR）姑息-脾氣虛（GX-PX）姑息-濕熱并重（GX-SR）姑息治療（GX）CD4/CD8 2.92±2.06 2.82±2.08 2.88±2.07 2.06±1.45 2.00±1.33 1.75±0.98 1.72±0.77 1.74±0.89粒淋比 2.55±2.09 2.42±1.07 2.49±1.74 2.56±1.89 3.04±2.39 2.57±1.81 3.24±2.65 2.87±2.26乳酸脫氫酶 222.42±55.63 196.53±29.85 211.39±48.16 226.33±63.34 225.58±67.06 227.80±65.93 235.26±72.96 231.18±69.31

3 討論

濕熱證以體內水濕停聚、濕熱交蒸為主要病理特征。脾胃濕熱屬于中焦濕熱，由于機體感受濕熱外邪，或飲食過于辛辣油膩、釀濕生熱、蘊結脾胃、運化失司、升降失常［6］。中醫認為“濕熱邪氣”具有熏蒸、粘滯以及致病隱匿、漸進和纏綿反復的特點［7］。濕熱證與腫瘤發生發展也具有內在相關性，脾失健運，水氣輸布運化失調，滯氣積久成毒，隱于太陰。濕邪每易兼熱，濕中蘊熱，二者相互膠結、互為因果，濕得熱而益深，熱因濕而愈熾，纏綿不去熏蒸入里［8］。目前相關研究指出脾胃濕熱證型患者體內細胞免疫和體液免疫均有所增強，體現脾胃濕熱證是處于邪正交爭劇烈階段這一理論。柯曉等［9］研究發現慢性萎縮性胃炎脾胃濕熱組患者較脾虛組，其胃竇黏膜中的HSP60表達顯著上調，考慮與胃黏膜的炎癥損傷密切相關；且其HSP70強陽性表達率明顯高于脾虛組，推測脾胃濕熱組患者其胃黏膜應激反應、抗細胞凋亡、抗炎性損傷以及協同免疫作用更為強烈。梁嘉愷等［10］發現在脾胃濕熱證型的慢性胃炎患者的外周血中IFN-γ、IL-12、IL-4及IL-10等細胞因子的表達，較非慢性胃炎患者，其IFN-γ與IL-12的表達有升高趨勢；IL-4表達呈下降趨勢；且濕熱并重組IFN-γ、IL-12、IL-4表達以及IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-4比值較濕重于熱組、熱重于濕組有升高的趨勢。文小敏等［11］發現具有脾胃濕熱證型的大鼠模型，其脾血竇狹窄；內皮細胞腫脹；巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞等免疫細胞的結構受到損害；線粒體、溶酶體、粗面內質網等重要細胞器腫脹或萎縮明顯；細胞核固縮或水腫；也體現脾胃濕熱證的體液和細胞免疫應答強烈。而乳酸脫氫酶被認為與免疫治療的生存結局呈負相關［12］，有研究指出，乳酸脫氫酶水平高，可能對PD-1/PD-L1抗體治療非小細胞肺癌患者的生存產生消極的影響［9］。

中醫提出的“濕”邪與“熱”邪可能是介導Th1型細胞因子免疫反應的重要病機；且在濕熱并重時機體免疫應答最為強烈，為“濕熱兩合，其病重而速”這一觀點提供相關佐證。本資料結果顯示，姑息治療組內濕熱并重患者較脾氣虛患者BMI指數、白細胞計數、中性粒細胞絕對數水平高（P<0.05）；而脾氣虛組患者較濕熱并重組患者淀粉樣蛋白A水平高（P<0.05）。