昆仙膠囊臨床應用的研究進展

崔莉莉 許春芳 鄢紅霞 高守紅 王志鵬 陶霞

摘要 昆仙膠囊為純中藥復方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子和枸杞子四味中藥配伍組成，具有祛風除濕、補腎通絡的功效，是近年國際上公認的治療類風濕關節(jié)炎較為有效的慢作用藥物，主治類風濕關節(jié)炎證屬風濕痹阻兼腎虛證。臨床上昆仙膠囊主要用于治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、狼瘡性腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病、過敏性紫癜等疾病?，F(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應用及不良反應，為進一步臨床合理應用提供參考。

關鍵詞 昆仙膠囊;臨床應用;不良反應;研究進展

Abstract Kunxian Capsules are a pure traditional Chinese preparation prescription，which is composed of the compatibility of Shan Haitang，Herba Epimedii，Semen Cuscutae，F(xiàn)ructus Lycii in Kunming.It has effects on dispelling wind and eliminating dampness，tonifying the kidney and dredging collaterals，and is recognized worldwide as an effective slow-acting drug in the treatment of rheumatoid arthritis in recent years.Clinically，Kunxian Capsules are utilized for rheumatoid arthritis，ankylosing spondylitis，lupus nephritis，nephrotic syndrome，chronic kidney disease，allergic purpura and other diseases.This paper reviews the clinical application and adverse reactions of Kunxian Capsules，and provides references for further clinical rational application.

Keywords Kunxian Capsules; Clinical application; Adverse reactions; Research progress

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.023

昆仙膠囊系國家“九·五攻關”項目成果轉化的中藥六類新藥，為雷公藤屬中藥制劑。其君藥昆明山海棠（Tripterygium Hypoglaucum）祛風除濕，臣藥淫羊藿（Epimedii Folium）祛風濕、補腎陽、強筋骨，佐藥菟絲子（Cuscuta chinensis）和枸杞子（Lycium Barbarum），與淫羊藿共同發(fā)揮補腎養(yǎng)血、強筋健骨的作用。諸藥合用，具有補腎通絡、祛風除濕的功效。且淫羊藿、菟絲子、枸杞子3味藥材配伍，既強化了其機體免疫增強和骨質疏松的治療作用，還大幅降低了昆明山海棠的不良反應，達到了增效減毒的效果[1]。現(xiàn)代藥理研究證明，昆仙膠囊具有抗炎、免疫制劑和類激素樣作用[1]?，F(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應用及不良反應，為其進一步臨床合理應用提供參考。

1 臨床應用

2006年以來，作為抗炎及免疫系統(tǒng)調節(jié)劑，昆仙膠囊常被臨床用于治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、慢性腎病、腎病綜合征、狼瘡性腎炎等炎癥及自身免疫性疾病[2]。

1.1 治療類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯穆?、全身性、自身免疫性疾病，主要靶點為滑膜關節(jié)，可導致滑膜炎、滑膜肥大、軟骨和骨破壞、產生自身抗體以及全身癥狀[3]。主要表現(xiàn)為關節(jié)腫痛，軟骨破壞、關節(jié)間隙變窄，晚期出現(xiàn)關節(jié)僵直、畸形、功能障礙。在風濕性疾病的治療中以藥物治療為主，治療藥物目前主要有非甾體抗炎藥、類固醇糖皮質激素、改變病情抗風濕藥及生物制劑等。其中改變病情的抗風濕藥是緩解病情的關鍵藥物。

劉艷梅等[4]在昆仙膠囊治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊與來氟米特均可改善RA患者的癥狀、體征和實驗室指標，從而緩解病情，且昆仙膠囊治療RA的療效明顯優(yōu)于來氟米特，起效時間快。李陶冉和史麗璞[5]基于對類風濕關節(jié)炎患者中昆仙膠囊與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的療效研究發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合應用昆仙膠囊和甲氨蝶呤能降低類風濕關節(jié)炎患者血清C反應蛋白水平和紅細胞沉降率，顯著抑制炎癥反應、改善臨床癥狀，減輕關節(jié)腫脹與疼痛情況，增強療效。徐強等[6]發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊對RA患者具有緩解癥狀，改善關節(jié)活動功能、優(yōu)化實驗室指標的作用，且患者依從性較高，不良反應較少，與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。

昆仙膠囊的動物實驗表明，其對關節(jié)炎大鼠T細胞的轉化有明顯抑制作用，能抑制免疫細胞增殖和細胞因子TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的過度產生[7]。昆仙膠囊中的主要有效成分昆明山海棠能促使外周血CD4+T細胞的凋亡，抑制單核細胞表達，從而達到免疫抑制和止痛抗炎作用[8]。雷公藤具有祛風祛濕、通絡止痛之功，其中雷公藤甲素被認為是雷公藤提取物的主要活性成分，具有較強的抗炎作用[9]。Xu等[10]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以通過影響Treg細胞，上調IL-10、TGF-β1等細胞因子，抑制破骨細胞的分化和骨吸收，防止骨破壞。雷公藤紅素是昆明山海棠的有效成分。Astry等[11]發(fā)現(xiàn)炎性關節(jié)中，雷公藤紅素不僅可以抑制Th17細胞的數量和分化，而且可同時增加Treg細胞的數量和分化，進而調節(jié)炎性關節(jié)中Th17/Treg的比例。

昆仙膠囊是常見的雷公藤類制劑。Zhu等[12]通過制作Wistar大鼠CIA模型研究后發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑可有效降低炎癥介質IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的水平，同時CIA大鼠的關節(jié)炎癥和關節(jié)嚴重程度也明顯減輕。昆明山海棠是昆仙膠囊主要的有效成分，為衛(wèi)矛科雷公藤屬藥物，與中藥雷公藤含有多種相同活性成分。體外實驗和動物模型研究表明，雷公藤屬植物具有廣泛的抗炎、抑制炎癥介質的產生、免疫抑制等生物活性[1]。

1.2 治療強直性脊柱炎

強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）屬風濕病范疇，是以脊柱為主要病變部位的慢性病，累及骶髂關節(jié)，引起脊柱強直和纖維化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病變，是自身免疫性疾病。昆仙膠囊具有較強抗炎作用，抑制細胞免疫、體液免疫，同時還具有抗過敏、解熱鎮(zhèn)痛等作用，可顯著緩解強直性脊柱炎患者關節(jié)疼痛癥狀、減輕關節(jié)腫脹、縮短晨僵時間[1]。

Li等[2]對80例AS患者，采用隨機、雙盲、平行對照的方法進行臨床試驗，將患者隨機分為昆仙組和安慰劑組，昆仙組使用昆仙膠囊3次/d，0.6 g/次，治療12周，安慰劑組同時治療12周，結果顯示：昆仙膠囊可明顯降低強直性脊柱炎患者的疾病活動性。林昌松等[13]通過昆仙膠囊治療強直性脊柱炎的療效觀察發(fā)現(xiàn)：其治療強直性脊柱炎療效明確，臨床效果優(yōu)于柳氮磺吡啶，且安全性高，起效時間短，與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療強直性脊柱炎有協(xié)同增效減毒的作用。

1.3 治療慢性腎病

慢性腎病（Chronic Kidney Disease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損害病史大于3個月）的疾病，即為CKD。蛋白尿是導致腎功能進行性減退的重要原因，也是慢性腎臟疾病常見的臨床表現(xiàn)之一。昆仙膠囊能使腎小球基底膜蛋白漏過減少，腎小管重吸收增加，進而達到顯著降低或消除蛋白尿的作用[1]。黎明陽[14]通過觀察昆仙膠囊治療115例慢性腎臟病的臨床療效發(fā)現(xiàn)：114例患者治療1個月后，總有效率達57.9%;治療3個月后，總有效率達71.1%;同時明確昆仙膠囊可治療不同病理類型的慢性腎臟病，其中膜性腎病的治療效果最佳;并且其具有顯著降低蛋白尿作用，起效快、療效穩(wěn)定。魯冰和任東升[15]通過觀察昆仙膠囊對原發(fā)性膜性腎病患者內皮細胞功能及血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）的影響發(fā)現(xiàn)：采用昆仙膠囊治療原發(fā)性膜性腎病可明顯改善患者人血清蛋白（Alb）、血清肌酐（SCr）等相關實驗室指標和內皮細胞功能，降低血清TGF-β1水平，延緩疾病進展，提高臨床療效。曾佳麗等[16]通過建立IgA腎病大鼠模型及大鼠腎小球系膜細胞體外實驗，進行藥物干預探討昆仙膠囊對腎臟的保護作用以及對系膜細胞增殖的影響，此實驗結果提示昆仙膠囊對保護IgA腎病模型大鼠的腎功能、減少24 h蛋白尿、延緩腎臟病變速度方面具有一定作用，其作用機制可能是抑制腎小球系膜細胞的增殖。

腎小管間質纖維化的病理改變是慢性腎臟疾病的一個重要特征。腎纖維化發(fā)展過程中，炎癥細胞的浸潤和促纖維化因子的連續(xù)分泌是常見的顯著現(xiàn)象。淫羊藿苷是昆仙膠囊中淫羊藿藥材的活性成分，可有效抑制炎癥反應和腎臟纖維化[17]。昆仙膠囊作為一種新型免疫抑制劑，對慢性腎臟病引起的蛋白尿均有較好的療效，并且治療期間無嚴重的肝、腎功能損害或白細胞降低等情況，服用較安全，已在臨床上廣泛應用。

1.4 治療腎病綜合征

腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是一組癥狀類似，病因不同的臨床綜合征，常表現(xiàn)為大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等。目前治療腎病綜合征以糖皮質激素和細胞毒藥物為主，通過抑制炎癥與免疫反應，影響腎小球基底膜通透性進而達到消除蛋白尿、延緩腎臟疾病進展的目的。但此類藥物選擇性差，不僅抑制異常免疫反應，而且抑制人體其他細胞的正常功能，不良反應大，且長期應用激素的患者易出現(xiàn)感染、藥物性糖尿、骨質疏松等不良反應。李媛等[18]將42例腎病綜合征患者，設為對照組和觀察組，所有患者予以小劑量激素常規(guī)治療，對照組常規(guī)用藥，觀察組在常規(guī)用藥基礎上加用昆仙膠囊進行治療，結果表明觀察組血尿素氮（BUN）、總膽固醇、三酰甘油等生化指標顯著低于對照組;觀察組患者治療總有效率95.24%，對照組總有效率71.43%，因此昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征的療效顯著。呂艷等[19]在昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征療效觀察中發(fā)現(xiàn)：小劑量激素加昆仙膠囊不僅具有降尿蛋白作用，而且還能降血脂，且肝功能損害、骨髓抑制等不良反應均較環(huán)磷酰胺低。張菊[20]通過對昆仙膠囊在NS治療中療效的探討，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊可降低患者IFN-γ和IL-21水平，從而有效改善腎病綜合征患者腎功能。項協(xié)隆等[21]通過對昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善研究發(fā)現(xiàn)，昆仙組尿蛋白定量、BUN、Scr水平均明顯低于對照組。昆仙膠囊君藥昆明山海棠的現(xiàn)代藥理實驗證實其具有較強的抗炎和免疫抑制作用，可抑制腎小球系膜細胞增殖，改善腎小管間質損壞程度，預防腎小球硬化，改善腎功能[20]。昆仙膠囊在今后腎病綜合征的治療中具有良好的應用前景。

1.5 治療狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種侵犯結締組織的全身免疫性疾病，常累及腎臟，稱紅斑狼瘡性腎炎，又稱狼瘡性腎炎（LN）。LN的臨床治療主要包括免疫治療及針對并發(fā)癥的治療，治療目的是改善患者腎臟功能，延緩病情發(fā)展、防止復發(fā)，提高患者生存率、提升患者生命質量[22]。有研究表明：昆仙膠囊具有調節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛和拮抗細胞因子等作用，同時可降低狼瘡性腎炎小鼠血清IL-10、TNF-α水平[23]。李慧等[24]基于昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎的療效和安全性研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質激素治療狼瘡腎炎的療效與環(huán)磷酰胺相當且不良反應發(fā)生率較少。魯瑩等[25]通過觀察昆仙膠囊對模型小鼠免疫學指標及腎臟病理改變的影響，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊能有效降低自身抗體及尿蛋白水平，調節(jié)免疫器官，延緩腎臟病理損害進程，緩解病情，控制疾病進展。有研究指出，LN疾病進展與血清免疫球蛋白IgE、IgG的水平密切相關[26]。項協(xié)隆等[21]通過對昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組尿蛋白定量、BUN、Scr，血清IgE、IgG水平明顯低于對照組。因此，昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征患者的療效肯定，患者腎功能可明顯改善，血清免疫球蛋白水平降低，值得臨床推廣。

1.6 治療過敏性紫癜

過敏性紫癜（Henoch-schonlein Purpura，HSP）是一種侵犯皮膚和其他器官細小動脈和毛細血管的過敏性血管炎，多發(fā)于學齡期兒童，其典型四聯(lián)癥為皮膚紫癜、關節(jié)癥狀、胃腸道癥狀和腎臟損傷。20%～88%紫癜患者會出現(xiàn)腎臟損害，即紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN）[27]。

昆仙膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療小兒過敏性紫癜性腎炎50例臨床療效觀察顯示，50例過敏性紫癜性腎炎患兒中治愈40例，顯效6例，有效2例，無效2例，總有效率達96%，安全性好，療效顯著，無抑制腎上腺皮質功能等激素樣不良反應[27]。馬金玉和宋純東[28]將30例過敏性紫癜患者分對照組（在常規(guī)治療基礎上予以醋酸潑尼松片，口服，10 mg/次，3次/d）和觀察組（對照組治療基礎上予以昆仙膠囊，分次口服，0.5 mg/kg），療程均為2個月，逐漸減停藥物，隨訪2個月，結果表明觀察組總有效率為100.0%，對照組總有效率為80.0%，昆仙膠囊治療HSPN療效優(yōu)于潑尼松片，但其治療機制尚未明確，仍需深入研究。

溫祿修等[29]研究發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊具有免疫抑制作用，可明顯抑制T淋巴細胞的轉化，較好抑制IL-1、IL-6及TNF等的增加，明確指出紫癜方聯(lián)合昆仙膠囊治療頑固性皮膚紫癜療效確切。在反復發(fā)作的皮膚紫癜中昆仙膠囊因其抗炎、免疫抑制作用達到了顯著療效，且無明顯不良反應，因此臨床值得推廣。

1.7 治療癌癥

昆仙膠囊是含有雷公藤甲素的復方中藥制劑，雷公藤甲素具有抗癌作用。Chang等[30]通過體外研究雷公藤甲素對小鼠白血病WEHI-3細胞的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可誘導WEHI-3細胞的細胞毒性作用，包括細胞形態(tài)的改變、數量的減少、G0/G1期的阻滯、細胞凋亡、自噬;他們同時建立了體內異種移植白血病小鼠模型，結果表明雷公藤甲素通過自噬和凋亡的相互作用誘導細胞凋亡，促進體內免疫反應。在喉癌和乳腺癌中，雷公藤紅素可以抑制細胞侵襲并誘導細胞凋亡，同時雷公藤紅素也可通過miR-21誘導胃癌細胞凋亡，進而抑制了胃癌細胞中PI3K/AKT信號通路[31]。雷公藤紅素可以抑制線粒體呼吸鏈，誘導腫瘤細胞內部活性氧累積，過多的活性氧可對腫瘤細胞內部的DNA、蛋白質、脂質等結構進行攻擊，造成細胞毒作用[32]。至今，關于昆仙膠囊治療相關癌癥方面的相關報道甚少，因此值得進一步深入研究。

2 不良反應

隨著昆仙膠囊臨床大量應用，其不良反應日趨顯現(xiàn)，主要包括肝、腎功能損傷，生育能力下降，胸悶、心律失常，淋巴器官異常，免疫功能受損等，這些不良反應極大限制了其臨床應用與開發(fā)[33]。生殖毒性是雷公藤類制劑最棘手的不良反應之一[34]。雷公藤可抑制男性精細胞中的酶活性，致精子產生和成熟障礙，精子畸形率增加;女性患者卵巢功能被抑制，出現(xiàn)排卵抑制及卵巢激素分泌減少的現(xiàn)象，表現(xiàn)為月經紊亂，經量減少和閉經。研究表明，昆仙膠囊生殖毒性在停藥后均可恢復，具有可逆性[1，35]。

Vliegenthart等[36]將成年斑馬魚暴露在含有雷公藤甲素的水中10 h，結果發(fā)現(xiàn)暴露6 h后出現(xiàn)肝損傷，同時抑制一氧化氮合酶（NOS）會加重肝損傷，增加斑馬魚死亡率。Zhou等[37]通過對雄性BALB/C小鼠靜脈注射雷公藤紅素，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)氧化應激反應、誘導細胞凋亡和心臟組織病變，產生心臟毒性。

昆仙膠囊口服會出現(xiàn)上腹部疼痛不適、進食吞咽困難、惡心、呃逆、嘔吐、消化不良等上消化道不良反應[6]。徐強等[6]將60例RA患者，隨機分為餐中、餐后組，每組30例。餐中組患者飯中口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周，餐后組患者飯后0.5～1 h口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周。結果發(fā)現(xiàn)，餐中組上消化道不良反應1例，發(fā)生率3.3%;餐后組出現(xiàn)上消化道不良反應4例，發(fā)生率13.3%。故調整昆仙膠囊為餐中服用后，消化道不良反應有所減少。

3 結語

昆仙膠囊自上市以來，因其治療炎癥及自身免疫性疾病具有療效確切、不良反應少的優(yōu)勢而被廣泛關注，具有廣闊的臨床應用價值和發(fā)展前景。當前，針對昆仙膠囊的質量標準研究還不夠深入，其質量控制體系還不夠完善，其作用機制以及不良反應機制還不夠明確，因此尚需進一步深入進行昆仙膠囊作用機制、不良反應、有效成分以及臨床適應證拓展等研究，以有效利用其藥理作用，降低不良反應發(fā)生率。

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（2020-08-19收稿 責任編輯：楊覺雄）