胰島素抵抗的發病機制研究進展

劉妍 常麗萍 高懷林

摘要 胰島素抵抗是一種由遺傳和環境因素引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體對胰島素生理作用反應性、敏感性降低的一種病理狀態，主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。近年來，相關研究表明脂肪細胞因子、炎癥反應、NF-κB非依賴機制、線粒體功能障礙、內質網應激等與胰島素抵抗密切相關。

關鍵詞 胰島素抵抗;發病機制;脂肪細胞因子;炎癥反應;內質網應激;線粒體功能障礙

Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.

Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction

中圖分類號：R58文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遺傳與環境因素等引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體對胰島素生理作用反應性、敏感性降低的一種病理狀態，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。明確IR的發病機制、尋找治療IR的作用靶點，對于預防、治療代謝紊亂相關性疾病至關重要。然而IR的發病機制非常復雜，尚不明確。大量研究表明與脂肪細胞因子、慢性炎癥反應、內質網應激、核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）非依賴機制、線粒體功能障礙等密切相關，現將根據最新研究結果，對IR相關機制研究進展做一綜述。

1 IR作用靶器官

IR主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織。肝臟組織IR主要表現為胰島素在肝臟不能合成肝糖原、抑制糖異生致使葡萄糖產生增加、脂質合成增多，進一步引發糖脂代謝紊亂。脂肪組織IR表現在脂肪組織胰島素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸增多。肌肉組織IR表現為葡萄糖轉運能力降低，葡萄糖利用率下降，從而導致葡萄糖的攝取、氧化和儲存異常狀態[1]。

2 IR發病機制

2.1 胰島素受體缺陷 胰島素受體指能與胰島素發生特異性結合的物質。胰島素受體缺陷包括受體前、受體自身、受體后缺陷。受體前缺陷指胰島素與受體結合之前出現異常。受體前缺陷與胰島素相關調控基因突變密切相關，可包括胰島素分子結構出現異常、胰島素相關抗體產生、胰島素相關拮抗激素增多、胰島素降解速度加快等。受體缺陷指胰島素受體結構或功能異常。包括胰島素受體合成障礙、與胰島素結合障礙、再生障礙、向質膜移位缺陷、跨膜信號傳導系統缺陷等。受體后缺陷指受體與胰島素結合后向細胞內傳遞信號障礙引起的一系列的代謝異常狀態[2]。

2.2 IR與脂肪細胞因子

近年來，脂肪細胞的內分泌功能相關研究取得不斷進展，相關脂肪細胞因子如瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）、脂聯素（Adiponectin）、游離脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA）等，與IR密切相關。

2.2.1 瘦素 瘦素是脂肪細胞合成和分泌的一種“脂肪調節激素”。瘦素的主要功效包括：減少大腦食欲，增加機體能量消耗、調節機體脂肪代謝、減輕體質量[3]。正常情況下，瘦素與胰島素可雙向調節，胰島素可以增加瘦素水平，瘦素可抑制胰島素分泌，一旦負反饋機制被破壞，瘦素拮抗胰島素促進葡萄糖轉運、糖原、脂肪合成功能，進而影響胰島素與受體結合后的信號轉導途徑，從而導致IR發生[4]。此外，相關結果表明，在肥胖人群中血清瘦素水平與IR呈正相關，提示出現瘦素抵抗[5]。痩素可以促進脂肪分解，致使游離脂肪酸增多，加劇IR[6]。

2.2.2 抵抗素 抵抗素是由脂肪細胞分泌的一類可抵抗胰島素作用的蛋白質，相關研究表明，抵抗素可抑制胰島素信號IRS-1/PI-3K/AKT途徑，減少激活蛋白激酶B及PI3K，引起脂肪細胞IR[7]。此外。抵抗素具有促炎特性，可上調相關炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表達[8]。可通過作用于NF-κB炎癥信號通路引起胰島素信號轉導異常[9]。

2.2.3 脂聯素 脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性蛋白質，可增強胰島素敏感性。大鼠經高脂誘導后，脂聯素水平下調，脂肪生成增多，產生IR[10]。肥胖或2型糖尿病患者血漿脂聯素水平下調，低脂聯素血癥與IR密切相關[11]。減重使個體脂聯素水平上調，脂肪氧化增多，脂肪酸水平和三酰甘油濃度下調，IR狀態改善[12]，此外，當個體體內脂聯素因肥胖減少時，TNF-α能力下降，相關炎癥反應誘發IR[13]。脂聯素基因敲除會加重小鼠IR[14]。

2.2.4 FFA FFA是脂肪代謝的中間產物，是人體的主要能量來源。與IR密切相關，肥胖患者脂肪分解加快，三酰甘油釋放FFA增多，FFA過量進入肝臟、肌肉等胰島素靶組織，損傷靶組織中胰島素受體親和力，抑制胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，影響胰島信號轉導相關通路，引起IR[15]。FFA增多，脂質的異常堆積，TNF-α、IL-6等炎癥介質顯著增多，胰島素信號抑制，IR發生[16]。

2.3 IR與炎癥反應

肥胖與IR密切相關，在肥胖狀態下，脂質積累明顯增多，炎癥細胞促進因子分泌增多，發生相關炎癥反應，進而誘發IR[17]。主要涉及的炎癥介質包括：C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、TNF-α、IL-6等。

2.3.1 CRP CRP是機體受到感染或損傷時，在血漿中急劇上升的一種蛋白質。CRP能有效進行預測與判斷IR的發生、發展乃至預后[18]。CRP與炎癥密切相關，患者血清CRP、IL-6、白細胞介素-8（IL-8）水平上調，長期慢性微炎癥水平加劇IR[19]。此外，CRP增多可使肝細胞合成加快、TNF-α分泌增多，胰島素受體活性被抑制，胰島素信號通路被干擾，加重IR[20]。

2.3.2 TNF-α TNF-α是由活化的單核巨噬細胞產生的能夠抑制和殺傷腫瘤細胞的一種炎癥介質。TNF-α可直接作用于體內胰島素信號轉導系統，刺激絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和受體底物酪氨酸磷酸化[21]。TNF-α可抑制葡萄糖轉運蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）表達，阻礙其轉錄、翻譯過程，進而影響受胰島素刺激的葡萄糖轉運進程[22]。TNF-α能刺激脂肪分解，游離脂肪酸釋放增多，脂毒性作用引發IR[23]。TNF-α可刺激升糖激素分泌，最終影響胰島素的作用。在一些嚙齒動物研究中，給予TNF-α抗體可防止飲食引起的肥胖和IR[24]。

2.3.3 IL-6 IL-6是一種由免疫活性細胞產生、炎性細胞釋放的調節能量代謝平衡的細胞因子，IL-6水平增高，可興奮下丘腦、垂體、腎上腺軸，進而加速脂肪降解、增加肝臟組織三酰甘油含量，由此引起IR[25]。IL-6可抑制胰島素受體相關信號通路，進而抑制胰島素受體底物磷酸化，抑制GLUT4表達，阻礙胰島素刺激的葡萄糖轉運[26]。IL-6可抑制脂聯素表達、可誘發瘦素抵抗，致使脂質沉積增多、脂代謝紊亂，誘發IR[27]。

2.4 IR與NF-κB非依賴機制 NF-κB存在于多種類型細胞中，調控多種基因表達，參與免疫調控，介導炎癥反應。研究結果表明IκB激酶β（IκB Kinase β，IKKβ）是IR發生的關鍵，IKKβ的激活或過表達可以減弱細胞的胰島素信號轉導[28]。IKKβ可激活NF-κB，刺激NF-α、IL-6等炎癥因子生成，抑制胰島素信號傳導，誘發IR[29]。IKKβ抑制胰島素受體底物磷酸化，進一步抑制AKT磷酸化，降低GLUT4相關表達，誘發IR[30]。此外，TNF-α通過抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等影響胰島素敏感基因的表達，促進游離脂肪酸的釋放，引起IR[31]。

2.5 IR與線粒體功能障礙 線粒體是一種在能量代謝中起重要作用的細胞器，線粒體功能障礙指線粒體數量及基質減少、相關氧化作用減弱。線粒體功能障礙可抑制脂肪酸和葡萄糖氧化代謝，致使葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸與脂質積累增多，抑制PI3K/AKT信號通路，致使IR發生[32]。此外，線粒體損傷后，ROS增多，可激活Jun激酶（Jun Kinase，JNK）、IKKβ等造成胰島素受體底物1（Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1）與胰島素受體結合障礙，影響葡萄糖代謝，誘發IR[33]。

2.6 IR與內質網應激 內質網（ER）與蛋白質、脂類合成密切相關。ER對多種刺激非常敏感，例如氧化應激、鈣穩態失衡、膽固醇超負荷和糖基化改變等。這可能導致ER的功能紊亂，產生內質網應激（ER應激，ERS）反應[34]。蛋白激酶R樣內質網激酶（Protein Kinase R—Like ER Kinase，PERK）激活促進NF-κB活化，TNF-α，IL-6等基因表達，導致相關受體磷酸化，進而影響胰島素信號相關通路，導致IR[35]。

3 中西醫相關藥物可改善IR

駱天炯等[36]研究發現，應用加減四妙散治療后，患者胰島素敏感性指數（IAI）和IR指數（IRI）明顯改善，分析可能與加減四妙散降低IL-6水平、提高脂聯素水平密切相關。劉陽等[37]研究發現磷酸西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效，2型糖尿病治療中，應用磷酸西格列汀聯合二甲雙胍，能夠有效增強患者的血糖、血脂控制效果，改善IR。王正環[38]研究表明，大柴胡湯加味聯合西藥治療肥胖型T2DM，觀察組IR指數低于對照組，胰島素敏感指數、B-細胞功能指數均高于對照組可明顯改善患者血糖控制效果和胰島功能。李意平[39]對2型糖尿病IR患者采取中西醫結合治療，在常規用藥（羅格列酮）治療基礎之上加用養陰益氣湯，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的臨床效果比較差異有統計學意義。

4 小結與討論

IR是由遺傳、環境等多種原因導致的一種胰島素效應缺陷狀態，是人類多種的復雜相關疾病發病機制中的共同環節。了解IR的病因及發病機制對預防和干預糖尿病、高血壓、冠心病、代謝綜合征等的發生發展具有重要意義。從脂肪細胞因子、慢性炎癥反應、NF-κB非依賴機制、線粒體功能障礙、內質網應激個方面對引起IR的相關機制進行綜述，對代謝紊亂相關性疾病的防治具有重要的現實意義。

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（2021-04-20收稿 責任編輯：徐穎）