基于P13K/AKt及NF-kB信號通路探討大鼠應(yīng)激性潰瘍的關(guān)鍵保護因子

許云姣 吳文笛 張志畢 蔡悅青 周瑞彬 楊翼豪 姜莉云

摘要：應(yīng)激性潰瘍（SU）是胃腸病最具挑戰(zhàn)性的研究熱點，也是胃黏膜防御因素與侵襲因素失衡的結(jié)果，胃黏膜的信號通路存在激活后加重胃黏膜損傷及保護胃黏膜的雙重通路，如何激活保護通路、抑制損傷通路進而修復(fù)胃黏膜將是SU研究的重點。筆者以胃黏膜的關(guān)鍵信號通路（P13K/AKt及NF-kB）作為研究靶點，對P13K/AKt及NF-kB信號通路相關(guān)的關(guān)鍵信息分子作一綜述，旨在為SU研究提供新的研究思路。

關(guān)鍵詞：P13K/AKt，NF-kB，應(yīng)激性潰瘍;胃粘膜保護因子

中圖分類號：R573.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2021）06-0079-05

應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）是指嚴(yán)重創(chuàng)傷包括顱腦外傷、腦出血、大面積燒傷、敗血癥、休克、多器官功能衰竭、大手術(shù)后等危重病及嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下導(dǎo)致胃和十二指腸的急性出血性黏膜糜爛，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。SU是臨床上急診ICU患者常見并發(fā)癥之一，也是常見死亡原因之一。此類疾病情危重，病死率高[1]，已成為嚴(yán)重的社會疾病負(fù)擔(dān)。近期流行病學(xué)顯示：危重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血的風(fēng)險約為0.17%～6.80%[2]，應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率近年來也有逐年升高的趨勢，且應(yīng)激性潰瘍出血一旦發(fā)生，病死率接近50%[3]，死因多為急性失血性休克。對此，西醫(yī)尚無理想手段。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對SU發(fā)生機制進行了一系列的實驗與臨床研究，取得了較大進展。大多認(rèn)為SU的發(fā)生是胃黏膜防御因素與侵襲因素間失衡的結(jié)果[4]。目前公認(rèn)的防御因素有胃黏膜血流量、前列腺素、NO、抗氧化因子等，而公認(rèn)的侵襲因素有胃酸、氧自由基、膽汁返流。胃酸是胃黏膜最強的攻擊因素，是形成應(yīng)激性潰瘍的重要原因之一，氧化應(yīng)激是應(yīng)激性潰瘍形成和發(fā)展的重要因素。研究證實：充足的胃黏膜微循環(huán)灌注是維持胃液分泌、正常胃黏膜結(jié)構(gòu)保護屏障及胃的消化吸收等功能的重要保證和前提條件[4]，當(dāng)機體處于應(yīng)激狀態(tài)下時，侵襲因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量減少導(dǎo)致胃黏膜微循環(huán)障礙，胃黏液分泌減少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化應(yīng)激反應(yīng)失衡。研究發(fā)現(xiàn)[5]，氧自由基的堆積會使黏膜毛細(xì)血管擴張，通透性增加，發(fā)生組織充血、水腫、出血、糜爛和潰瘍，導(dǎo)致胃黏膜微循環(huán)障礙而損傷胃黏膜，進而引起應(yīng)激性潰瘍。胃黏膜損傷及修復(fù)的過程既存在激活后加重胃黏膜損傷的信號通路（NF-kB），又存在激活后起到修復(fù)、保護作用的信號通路（P13K/AKT）[6]。如何激活保護通路增加胃黏膜保護因子以及抑制損傷通路減少損傷因子，進而對胃黏膜起到保護作用，這將是SU目前研究的重點。本文基于P13K/AKt及NF-kB信號通路對通路相關(guān)關(guān)鍵胃粘膜保護因子作一綜述，以饗讀者。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對SU的研究現(xiàn)狀及進展

SU的發(fā)生和發(fā)展涉及到多基因、多環(huán)節(jié)、多途徑、多因素，但具體的發(fā)病機制尚不明確。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對SU發(fā)生機制進行了一系列的實驗與臨床研究取得了較大進展。研究表明，應(yīng)激狀態(tài)下，交感-腎上腺髓質(zhì)軸（Sympatheticoadreno-medullary system，SAM）和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）這兩條途徑，使腎上腺素能受體興奮、胃酸分泌增多、胃腸平滑肌收縮、胃黏膜缺血缺氧至胃黏膜血流量（GMBF）減少、胃腸黏膜微循環(huán)障礙，進而發(fā)生SU。

大多認(rèn)為SU的發(fā)生是胃黏膜防御因素與侵襲因素間失衡的結(jié)果[7]。胃黏膜防御功能降低最主要原因和最根本的條件是胃黏膜血流量減少、胃黏膜微循環(huán)障礙和胃黏膜保護機制損傷，其中，胃黏膜微循環(huán)障礙被認(rèn)為是SU發(fā)生最主要的核心病理生理過程。

近年來針對胃黏膜防御功能降低而開展的胃黏膜保護因子的研究逐漸增多，但多局限于單個保護因子的研究，對胃黏膜保護因子的具體信號途徑機制研究尚少。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已明確細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路在應(yīng)激性胃黏膜損傷發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，但細(xì)胞信號通路之間的緊密聯(lián)系尚不清楚[4]。

胃黏膜上皮覆蓋于胃腸道內(nèi)表面，通過細(xì)胞間的緊密連接形成一層物理屏障對胃黏膜起保護作用。胃黏膜上皮受到食物、胃酸及胃蛋白酶等的作用導(dǎo)致?lián)p傷因子增加，保護因子較少而產(chǎn)生損傷。研究表明：損傷時黏膜的快速修復(fù)對維持胃黏膜的完整性尤為重要。胃黏膜上皮的修復(fù)涉及黏膜重建和再生兩個基本過程。黏膜重建包括受損黏膜附近的細(xì)胞間鏈接降解，損傷附近細(xì)胞向損傷部位遷移，細(xì)胞復(fù)極和細(xì)胞間緊密連接、屏障功能的重建等步驟[5]，是黏膜修復(fù)的早期過程，黏膜再生主要涉及細(xì)胞的增殖和分化，是黏膜修復(fù)的后期過程。細(xì)胞的遷移和增殖在黏膜修復(fù)中起重要作用。胃黏膜損傷及修復(fù)的過程既存在激活后加重胃黏膜損傷的信號通路（NF-kB），又存在激活后起到修復(fù)、保護作用的信號通路（P13K/AKT）[6]。故針對應(yīng)激性胃黏膜損傷的發(fā)生機制：防御因素與侵襲因素失衡，如何激活保護通路增加胃黏膜保護因子以及抑制損傷通路減少損傷因子，進而對胃黏膜起到保護作用，這將是目前研究的重點。

2 P13K/Akt及NF-kB信號通路與應(yīng)激性胃黏膜損傷的關(guān)系

P13K是一種能特異性磷酸化肌醇磷脂3位羥基的脂類激酶，是生長因子超家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要分子，在多種生長因子的刺激下可被激活，進一步將3，4-二磷酸磷脂酞肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)化為3，4，5-三磷酸磷脂醇（PIP3），二者可作為第二信使在細(xì)胞中傳遞信號[8]。Akt又稱為蛋白激酶B（PKB），是PI3 K下游蛋白的關(guān)鍵分子，是P13K直接的靶蛋白，在該信號傳導(dǎo)通路中起著重要作用。激活的Akt通過促進下游底物磷酸化而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括介導(dǎo)細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化、分化、促細(xì)胞生存等修復(fù)功能[9]，該通路通過下游分子的激活及失活，產(chǎn)生級聯(lián)放大反應(yīng)，對細(xì)胞的生存、生長和增殖等作用起中心調(diào)控作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyin，mTOR），是AKT 下游底物，該蛋白在各種刺激因子的作用下，完成調(diào)控細(xì)胞周期，細(xì)胞生長增殖等作用。P13K/Akt信號通路對胃黏膜的修復(fù)作用主要是細(xì)胞的生存、生長和增殖等再生作用。除此之外，P13K/Akt信號通路還參與胃黏膜上皮重建，研究表明：P13K/AKT信號通路激活對SU的發(fā)生起到中心的保護效應(yīng)。

NF-kB是一種能與免疫蛋白特異結(jié)合的一種多向性核轉(zhuǎn)錄因子，NF-kB家族由p50，p52，p65等轉(zhuǎn)錄因子組成，由p-50或者p-65亞基組成的二聚體，能被多種應(yīng)激、炎性因子激活，激活后參與許多基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通過調(diào)節(jié)多種前炎性因子、生長因子、黏附分子等的表達(dá)，在炎癥和免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等生理病理過程中發(fā)揮重要作用。研究證實了NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了應(yīng)激性大鼠胃黏膜損傷的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)激時，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信號通路，并誘導(dǎo)多種促炎因子（TNF-a、IL-β、CINC1、ICAM1）的表達(dá)[10-11]。

3 P13K/Akt/NF-kB信號通路的關(guān)鍵信號分子

3.1 腸三葉因子（intestinal trefoil factor，ITF或TFF3） 細(xì)胞遷移是黏膜修復(fù)的重要步驟，三葉肽家族（TFFs）包括乳癌相關(guān)肽（the breast cancer-associated pS2 peptide pS2/TFF1），解痙多肽（spasmolytic polypeptide SP/TFF2）和腸三葉因子（intesti-nal trefoil factor ITF/TFF3）3種，是一類含一個或幾個三葉因子結(jié)構(gòu)域的分泌蛋白，在黏膜防御、修復(fù)、再生等過程中發(fā)揮重要作用。在胃腸道自我保護和損傷后修復(fù)中占有重要地位。TFFs在胃腸道黏液分泌細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，可加強胃腸道黏膜上皮的完整性，TFFs可以通過多種機制保護胃黏膜，包括（1）激活多種信號傳導(dǎo)機制增加保護因子，抑制炎癥細(xì)胞及炎癥因子的表達(dá)、形成和維持黏膜屏障;（2）促進黏膜血管生成，加強黏膜修復(fù);（3）調(diào)節(jié)黏膜的分化;（4）調(diào)節(jié)黏膜的免疫反應(yīng);（5）促進了細(xì)胞遷移;（6）抗凋亡作用[6]等。ITF是TFFs的重要成員，ITF主要表達(dá)于胃竇部和胃幽門部黏膜和腸道的杯狀細(xì)胞。在胃黏膜損傷早期，ITF的表達(dá)迅速增加，可通過促進細(xì)胞增殖、遷移、再生作用修復(fù)胃黏膜損傷[4，11]。

ITF可以通過激活其他下游信號分子來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和遷移，ITF通過P13K/Akt/NF-kB通路，激活P13K/Akt信號通路，抑制NF-kB通路，促進黏膜修復(fù)。孫兆瑞等[11]研究已證明，P13K/Akt信號通路是參與ITF調(diào)控胃黏膜修復(fù)的主要信號通路。ITF是P13K/Akt/NF-kB的上游關(guān)鍵信號分子。ITF可通過激活Src和STAT3通路，促進血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，從而促進血管的生成，在黏膜修復(fù)中發(fā)揮重要作用[4]。

3.2 缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1） 低氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是機體調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的核心因子，可調(diào)節(jié)缺氧組織細(xì)胞糖酵解，誘導(dǎo)新生血管生成，在缺血缺氧疾病中有著重要的研究價值。HIF-1為異源二聚體的核轉(zhuǎn)錄因子由存在于細(xì)胞質(zhì)中氧濃度敏感的α亞基和存在于細(xì)胞核中構(gòu)建性表達(dá)的β亞基組成，前者可調(diào)節(jié)HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性，是發(fā)揮HIF-1轉(zhuǎn)錄活性所必需的。在缺氧條件下，HIF-1迅速活化并誘導(dǎo)60多種下游基因的轉(zhuǎn)錄，可被HIF-1誘導(dǎo)的基因在其啟動子或增強子中均含有HIF-1的結(jié)合位點，稱為缺氧反應(yīng)元件（hypoxia-responsive element，HRE）[14]，其表達(dá)蛋白的功能包括了細(xì)胞因子生成、血管新生等各個方面。HIF-1α對機體的調(diào)控主要依賴P13K/Akt的蛋白穩(wěn)定性調(diào)控[12]。低氧時，P13K/Akt通路激活：PI3 K激活→下游信號蛋白Akt活化→FKBP/mTOR磷酸化→增加HIF-1α蛋白合成。可見缺血低氧條件下P13K/Akt通路及其下游目標(biāo)哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamvcin，mTOR）增加HIF-1α蛋白表達(dá)，以應(yīng)對低氧環(huán)境，改善黏膜缺血、缺氧狀態(tài)。

3.3 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）也稱促血管素或血管通透性因子，是一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并能促進其有絲分裂的糖蛋白，具有直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，同時VEGF能增加血管通透能力，有利于血漿纖維蛋白外滲，進而促進血管生成。應(yīng)激性潰瘍時胃黏膜血流量減少、胃黏膜微循環(huán)障礙，應(yīng)激性潰瘍的潰瘍愈合過程中需要形成微血管以便輸送氧和營養(yǎng)物質(zhì)，改善胃黏膜微循環(huán)，VEGF促進血管生成，改善血管通透性，在潰瘍修復(fù)中對新血管形成起到了重要的促進作用[13]。

研究表明，VEGF為HIF-1α及NF-kB的下游基因[14-15]，低氧時HIF-1可上調(diào)VEGF基因表達(dá)影響血管生成，VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是作用最強、特異性高、也是最有效的血管生成調(diào)節(jié)因子，促進內(nèi)皮細(xì)胞向缺氧區(qū)域遷移，形成新的血管，供應(yīng)缺氧區(qū)域含氧量充足的血液，改善局部微循環(huán)。VEGE在應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的早期表達(dá)便迅速增加，故維持VEGE至一個較高的水平，持續(xù)調(diào)節(jié)血管生成便成為治療應(yīng)激性潰瘍目標(biāo)之一。若NF-kB活化后，啟動和調(diào)控一系列參與炎癥反應(yīng)的炎癥因子基因表達(dá)，介導(dǎo)缺氧，誘導(dǎo)HIF-1α、VEGF-A表達(dá)而促使血管生成，因NF-kB引起大量炎癥因子釋放，從而引起血漿蛋白從血管內(nèi)滲漏到血管外區(qū)域，提高血管通透性的炎癥表現(xiàn)。可見VEGF受多種因子的調(diào)節(jié)，具有保護胃黏膜及損傷胃黏膜的雙重作用，一方面在NF-kB信號通路活化時可促進VEGF的表達(dá)，促進血管通透性，使NF-kB的炎癥因子滲透血管造成胃黏膜損傷。一方面當(dāng)炎癥損傷因子減少時VEGF的過度表達(dá)可促進血管生成，促進黏膜修復(fù)。

3.4 腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF） 腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）是一種具有廣泛活性的細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)機體受到細(xì)菌脂多糖（LPS）、感染及其他侵襲性因素刺激時，上述細(xì)胞即產(chǎn)生TNF，TNF分為兩型—TNF-α和TNF-β。TNF-a作為炎性細(xì)胞因子，可促進IL-1、IL-2、IL-6的產(chǎn)生及分泌，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[16]。TNF-a是NF-kB的下游關(guān)鍵炎癥因子，應(yīng)激時，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信號通路，并誘導(dǎo)多種促炎因子的表達(dá)（包括TNF-α、IL-β、CINC1、ICAM1等）[10]。而TNF-a是炎癥因子中激活白細(xì)胞的炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，可引發(fā)其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。胃潰瘍時大量白細(xì)胞浸潤會加劇胃黏膜損傷，TNF-α可誘導(dǎo)白細(xì)胞穿出血管壁，造成胃黏膜內(nèi)皮細(xì)胞的損傷而使血流減少，從而降低胃黏膜的防御能。

3.5 抗氧化因子 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）是機體內(nèi)重要的三種抗氧化酶體。SOD是體內(nèi)天然存在的氧自由基清除劑，SOD是自由基的清除防御系統(tǒng)最重要的標(biāo)志酶之一，也是胃黏膜保護因子之一，SOD特異性地清除自由基，保護細(xì)胞免受損傷，SOD含量和活性的減少和降低，將導(dǎo)致自由基的堆積[11]。其活力的高低直接反映了機體清除自由基的能力，故可作為機體清除氧自由基能力的指標(biāo)。GSH-Px是機體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶，具有清除自由基防止過氧化物生成和保護細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整性的雙重作用。GSH-Px量的多少是衡量機體抗氧化能力大小的重要因素。CAT是催化過氧化氫分解成氧和水的酶，存在于細(xì)胞的過氧化物體內(nèi)。過氧化氫是一種代謝過程中產(chǎn)生的廢物，它能夠?qū)C體造成損害，過氧化氫酶就是被細(xì)胞用來催化過氧化氫轉(zhuǎn)化分解為其他無害或毒性較小的物質(zhì)。這三種生物酶在保持機體氧化和抗氧化之間動態(tài)平衡方面具有重要作用，是衡量機體抗氧化能力的重要指標(biāo)。研究證實，應(yīng)激時，由于胃黏膜血管缺血、氧自由基增加，活化了NF-kB信號通路，從而導(dǎo)致NF-kB調(diào)控的相關(guān)炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子的激活[10-11]。

氧化應(yīng)激是應(yīng)激性潰瘍形成和發(fā)展的重要因素。當(dāng)機體處于應(yīng)激狀態(tài)下時，侵襲因素和防御因素失衡，胃黏膜血流量減少導(dǎo)致胃黏膜微循環(huán)障礙，胃黏液分泌減少，胃酸分泌增多，氧自由基大量生成，氧化應(yīng)激反應(yīng)失衡，進而引起應(yīng)激性潰瘍。因此，清除氧自由基改善胃粘膜微循環(huán)是保護胃粘膜的關(guān)鍵之處，故可設(shè)想清除氧自由基可抑制NF-kB信號通路，抑制NF-kB通路調(diào)控的相關(guān)炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子的激活，從而抑制損傷通路。

4 小結(jié)

總之，應(yīng)激性胃黏膜損傷時，P13K/Akt/NF-kB信號通路激活，而以NF-kB信號通路異常活化為主，導(dǎo)致?lián)p傷因子增加，保護因子受抑制而減少，產(chǎn)生胃黏膜損傷而發(fā)生SU。故本文針對應(yīng)激性胃黏膜損傷的發(fā)生機制：防御因素與侵襲因素失衡，對P13K/Akt/NF-kB信號通路的關(guān)鍵信息因子進行綜述，為激活保護通路、抑制損傷通路進而修復(fù)胃黏膜提供研究參考，旨在為SU研究提供新的研究思路。

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（收稿日期：2020-12-07）