膽汁酸菌群修飾介導腸道黏膜免疫的研究進展

楊 鑫 汪水平 譚支良 劉 勇*

(1.中國科學院亞熱帶農業生態研究所，亞熱帶農業生態過程重點實驗室，長沙 410125；2.西南大學動物科學技術學院，重慶 402460)

動物胃腸道中寄居著數量龐大的微生物菌群，包括細菌、真菌、病毒和原蟲，超過機體自身細胞總數，如人體腸道中菌群總數是人體細胞總數的10倍以上，達1014個細菌[1]。腸道菌群通過腸神經、免疫系統、腸內分泌信號等途徑，調控機體能量代謝、消化代謝、內分泌、免疫系統及機體穩衡等多方面，被喻為人體新的“功能器官”[2-4]。近年來，隨腸道菌群的研究不斷深入，腸道菌群與宿主之間存在互作關系，形成腸道菌群參與的腦-腸軸[5]、腸-肺軸[6]、腸-腦-內分泌軸[7-8]、腸-肝軸[9-10]和肝-腦-腸軸[11]等多種等維度間的交互網絡[12]。膽汁酸(bile acid，BA)作為機體腸道內重要信號分子之一，由肝臟產生經腸道菌群修飾后在回腸重吸收進入肝臟，作為鏈接菌群-腸-肝軸的關鍵介質，參與腸道菌群與宿主的對話過程[2]。膽汁酸及其代謝物與腸道微生物的區系與功能密切相關。研究發現，腸道菌群對膽汁酸進行去共軛化、脫羥基化和差向異構化等生物學修飾，進而影響膽汁酸的合成與代謝[13-14]。同時，腸道菌群也可通過對膽汁酸合成途徑中關鍵酶調節影響膽汁酸合成，如細胞色素P450家族成員甾醇27-羥化酶(recombinant cytochrome P450 27A1，CYP27A1)、膽固醇7α-羥化酶(recombinant cytochrome P450 7A1，CYP7A1)和膽固醇12α-羥化酶(recombinant cytochrome P450 8B1，CYP8B1)等[15]。膽汁酸還在宿主腸免疫中發揮作用，腸內皮細胞、免疫細胞(包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等)、腸上皮細胞內均有膽汁酸的相應受體參與腸黏膜免疫調節，對維持腸道先天免疫具有重要作用[16-17]。然而，復雜的體內微環境是制約腸-肝對話機制深入研究的關鍵瓶頸，腸道菌群與宿主肝臟互作機制研究仍不清楚。本文分別從膽汁酸的菌群生物學修飾、菌群膽汁酸代謝產物功能和次級膽汁酸對腸道黏膜免疫的影響等方面進行探討，對菌群-膽汁酸-腸道黏膜免疫軸間的復雜關系網絡進行最新文獻綜述，并解析其復雜關系作用網絡。

1 菌群介導膽汁酸生物修飾過程

初級膽汁酸在多達17種酶催化下由膽固醇合成，包括膽酸(cholic acid，CA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和鼠膽酸(muricholic acid，MCA)以及與牛磺酸和甘氨酸形成的共軛膽汁酸[18-19]。初級膽汁酸進入腸腔后先后經去共軛化、脫羥基化、差向異構化、酯化及脫硫反應等生物學過程被腸道菌群修飾為功能性的次級膽汁酸[2]。膽汁酸腸道菌群生物轉化過程中，腸道菌群參與到不同的代謝過程并形成復雜的調控網絡，具體參考圖1。膽汁酸生物修飾過程包括去共軛作用、脫羥基化作用、差向異構化作用及其他作用。

TCDCA：?；蛆Z去氧膽酸 tauro-chenodeoxycholic acid；GCDCA：甘氨鵝去氧膽酸 glyco-chenodeoxycholic acid；TCA：?；悄懰?tauro-cholic acid；GCA：甘氨膽酸 glyco-cholic acid；Tα-MCA：牛磺-α-鼠膽酸 tauro-α-muricholic acid；Tβ-MCA：?；?β-鼠膽酸 tauro-β-muricholic acid；CDCA：鵝去氧膽酸 chenodeoxycholic acid；CA：膽酸 cholic acid；α-MCA：α-鼠膽酸 α-muricholic acid；β-MCA：β-鼠膽酸 β-muricholic acid；LCA：石膽酸 lithocholic acid；DCA：去氧膽酸 deoxycholic acid：MDCA；鼠去氧膽酸 murideoxycholic acid；ω-MCA：ω-鼠膽酸 ω-muricholic acid；HDCA：豬去氧膽酸 hyodeoxycholic acid；HCA：豬膽酸 hyocholic acid；UDCA：熊去氧膽酸 ursodeoxycholic acid；Bile acid：膽汁酸；Primary bile acid：初級膽汁酸；bile acid configuration：膽汁酸結構；Intestinal lumen：腸腔；Liver：肝臟；BSH：膽鹽水解酶 bile salt hydrolase；7α/β-dehydroxylation：7α/β-脫羥基化；6β-epmerization：6β-差向異構化；7α/β- epmerization：7α/β-差向異構化；Listeria：李斯特菌屬；Bifidobacterium：雙歧桿菌屬；Bateroides：擬桿菌屬；Latobacilli：乳桿菌屬；Clostridium：梭菌屬；Eubacterium：真桿菌屬；Fusobacterium：梭桿菌屬；Eggerthella：埃格特菌屬；Escherichia：埃希氏菌屬；Ruminococcus：瘤胃球菌屬；Peptostreptococcus：消化鏈球菌屬。

首先是去共軛作用。膽汁酸去共軛化是菌群修飾的起始過程并扮演關鍵作用，由菌群分泌的膽鹽水解酶(bile salt hydrolase，BSH)在C24酰胺鍵去共軛反應，移除結合型膽汁酸中的?；撬岷透拾彼嶙兂捎坞x膽汁酸[20]。具有分泌BSH的腸道菌群屬種包括擬桿菌屬(Bacteroides)、乳酸桿菌屬(Lactobacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、李斯特菌屬(Listeria)和布勞特氏菌屬(Blautia)等[21-24]，詳細見表1。BSH可以將牛磺膽酸(TCA)或甘氨膽酸(GCA)、?；蛆Z去氧膽酸(TCDCA)或甘氨鵝去氧膽酸(GCDCA)、?；?α-鼠膽酸(Tα-MCA)或牛磺-β-鼠膽酸(Tβ-MCA)通過去共軛作用形成CA、CDCA和α/β-MCA等游離膽汁酸，調控菌群結構，增加膽汁酸重吸收[25]。最新研究發現，腸道核心菌群分泌的BSH通過水解TCA而抵抗霍亂弧菌(Vibriocholerae)毒力基因表達，降低腹瀉病原體在腸道的定植[26]。

表1 具有分泌BSH功能的腸道菌群

其次是脫羥基化作用。去共軛膽汁酸(如CDCA和CA)在腸道菌群產生的7α-脫羥基酶(7α-dehydroxylase)的作用下發生脫羥基反應。參與7α-脫羥基化的腸道菌群主要是梭菌屬，包括平氏梭菌(C.hiranonis)、梭狀芽胞桿菌(C.hylemonae)、索氏梭菌(C.sordelli)和閃爍梭菌(C.scindens)等，其可將CA和CDCA分別轉換為去氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)和石膽酸(lithocholic acid，LCA)[41-42]。而α-MCA、β-MCA則在(3α-，7α-，12α)-脫羥基酶作用下分別轉化為鼠脫氧膽酸(murideoxycholic acid，MDCA)和豬去氧膽酸(hyodeoxycholic acid，HDCA)[42]。遲緩埃格特菌屬(Eggerthellalenta)、瘤胃球菌屬(Ruminococcusgnavus)和毛螺菌屬(Lachnospiraceae)2_1_58FAA可將CA、CDCA和DCA分別轉換為異膽酸(isoCA)、異鵝去氧膽酸(iso-CDCA)和異去氧膽酸(isoDCA)，進而降低對宿主的毒性[13]。

隨后是差向異構化作用。CDCA在7α/β-差向異構化作用下生成熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)[43]，UDCA通過7β-脫羥基酶轉化為LCA。而β-MCA經過6β-差向異構化轉化為ω-鼠膽酸(muricholic acid ω，ω-MCA)，再通過7β-脫羥基作用產生HDCA，或通過7β-差向異構化形成豬膽酸(hyocholic acid，HCA)[41]。梭菌和真桿菌通過膽汁酸誘導基因(bile acid-induced gene，bai)參與7α/β-脫羥基化作用。目前，膽汁酸誘導操縱子(bile-acid-induced operon，BaiO)已在C.scindens、C.hylemonase、C.hiranonis和C.sordellii中被定位到，其中膽汁酸誘導因子E(bile-acid-induced E，baiE)基因編碼膽汁酸7α-脫羥基酶活性，而中膽汁酸誘導子因子I(bile-acid-induced I，baiI)基因編碼膽汁酸7β-脫羥基酶活性[44]。擬桿菌屬、真桿菌屬(Eubacterium)、梭菌屬、埃格特菌屬(Escherichia)、遲緩埃格特菌屬、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)和瘤胃球菌屬在C3、C7和C12的羥基氧化和差向異構化中發揮作用，擬桿菌、真桿菌和乳酸桿菌還參與膽汁酸酯化過程，梭菌、梭桿菌、消化球菌和假單胞菌參與膽汁酸脫硫過程[4, 45-46]。除此之外，遲緩真桿菌、梭桿菌還具有對β-MCA進行6β-差向異構化修飾的能力[47]。

最后是其他作用。如UDCA通過3α/β-差向異構和5α/β-差向異構化分別產生異膽酸(iso-bile acid)和別膽酸(allo-bile acid)[44]。產生異膽酸的細菌包括遲緩真桿菌和產氣莢膜梭菌[13]，而關于別膽酸的產生機制及過程研究極少。同時，一些細菌屬有膽汁酸氧化或酮化的作用，如放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌屬，其能通過產生氧化與酮化的關鍵酶羥基類固醇脫氫酶(hydroxysteroid dehydrogenase，HSDHs)將環鏈上3、7或12號位羥基氧化[48]。

2 膽汁酸代謝物調節腸黏膜免疫

黏膜免疫系統主要由腸道上皮細胞(intestinal epithelial cells，IEC)、固有層淋巴細胞、腸上皮內淋巴細胞和派伊爾結等組織構成。腸道黏膜組織主要由杯狀細胞(goblet cells，GC)、潘氏細胞(Paneth cells，PC)和內分泌細胞(endocrine cells，EC)等IEC單元構成，它們呈單層緊密排列，除能消化吸收腸道營養物質及形成黏膜物理屏障阻礙細菌入侵外，還參與漿細胞分泌的免疫球蛋白A(IgA)抗體轉運、抗原呈遞和細胞因子分泌等免疫活動。菌群膽汁酸代謝物通過調控腸道黏膜免疫細胞的結構與功能來影響腸道黏膜免疫已被證實[49-50]。

2.1 isoDCA對黏膜免疫系統的影響

去共軛脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)在菌群(如擬桿菌屬)3β-羥基化酶的作用下生成具有多種生物學功能的isoDCA。isoDCA通過作用于樹突狀細胞(dendritic cell，DC)促進初始T細胞(naive T cell，Tn)轉化為叉頭盒P3調節性T細胞(forkhead box P3 regulatory T cell，FOXP3+Treg)，其作用效果類似于敲除DC細胞中法尼醇X受體(farnesoid X receptor，FXR)而調增Treg細胞[51]，提示isoDCA促Treg細胞產生的作用可能是通過拮抗FXR介導的轉錄調控有關，具有相同功能的次級膽汁酸還包括ω-MCA。前期研究證明isoDCA可與黏膜組織中DC細胞直接作用，通過抑制FXR而調增Treg細胞，其可預防系統性或組織特異性自身免疫或黏膜炎癥性病變，也降低Th1細胞和Th17細胞的炎癥反應，但對Th2細胞引起的炎癥無效[52]。目前文獻報道，瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)[13]、遲緩真桿菌(Eubacteriumlentum)[53]和產氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)[54]可將初級與次級膽汁酸進行3β-羥基差向異構化而轉換成3-oxoDCA中間體，并進一步轉換成isoDCA。Campbell等[51]研究表明，isoDCA通過增加DC細胞抗炎基因的表達，抑制其免疫刺激活性，從而促進FOXP3+Treg細胞分化。

通過對敲除FXR的DC細胞的RNA-seq分析發現，isoDCA能夠降低多個與抗原加工和呈遞、促炎信號識別和轉導相關的基因表達。isoDCA也通過誘導負調炎癥信號相關的基因表達，說明isoDCA具有廣泛抗炎活性。因此，isoDCA能夠通過與核受體互作，促進Treg細胞的胸腺外分化。該研究團隊還發現將isoDCA的3α-OH基團氧化為-oxo中間體，然后將其還原為3β-OH基團后，這樣誘導作用就減弱了，表明膽汁酸的微生物差向異構化修飾可產生具有獨特免疫調節特性的代謝產物[51]。isoDCA在生物活性上的研究較少，Devlin等[13]通過探索isoDCA的生物代謝途徑發現在生理濃度下，isoDCA較其前體物質DCA具有更小溶解細胞膜脂和引起膜蛋白解離的能力，有利于DCA敏感型腸道共生菌的生長，在維持腸免疫完整性上發揮功能。

2.2 UDCA對腸道黏膜炎癥的影響

腸道炎癥疾病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種常見的免疫性疾病，天然產生的次級膽汁酸熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)具有良好的抗炎和細胞保護作用，因此在治療IBD方面是有效的[55]。IBD早期階段是由IEC產生的細胞因子對抗病原細菌、毒素或其代謝產物。許多臨床研究證明，UDCA及其牛磺酸結合物能夠在各種化學物質誘導的腸炎模型中起保護作用，包括結腸三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)模型[56]、結腸葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)模型[57]、吲哚美辛(indomethacin，INN)回腸炎模型[58]和化療誘導腸炎模型[59]。1997年，Kullmann等[58,60]在雷根斯堡大學進行的2項研究首次證明了UDCA對腸道炎癥的保護作用，研究表明，口服UDCA減小了宏觀和微觀組織損傷評分，并削弱了INN誘導回腸炎模型和TNBS誘導結腸炎模型的體重減輕。最近，Ward等[61]研究了UDCA對結腸IBD的調節作用，并確定了膽汁酸菌群代謝物對治療反應的影響，他們利用小鼠DSS黏膜損傷模型對UDCA和其結腸代謝物LCA進行了評估，并監測了這些膽汁酸對體外培養的結腸上皮細胞和小鼠結腸組織釋放細胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白細胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的影響，結果顯示，UDCA在體外能抑制結腸上皮細胞釋放促炎性細胞因子，在體內對結腸炎癥有保護作用，而UDCA的主要代謝物LCA的治療比UDCA更能抑制上皮細胞因子的釋放和保護DSS誘導的黏膜炎癥[61]。推測UDCA可能是一種用于減輕或預防慢性腸道炎癥的新療法，但菌群參與膽汁酸代謝是發揮其治療作用的必要條件。同時，相似研究表明[62]，UDCA對大鼠壞死性結腸炎模型中腸道組織結構和免疫表型具有改善作用。從以上結果推測，UDCA代謝物LCA很可能是UDCA作用的重要介質。

Martinez-Moya等[50]研究了用于治療試驗性結腸炎的UDCA劑量標準，采用3種UDCA劑量[10、25和50 mg/(kg·d)]作用于TNBS誘導的大鼠結腸炎模型。根據動物一些宏觀和生化參數表征發現，當UDCA劑量為50 mg/(kg·d)時能改善試驗性結腸炎癥表型，而UDCA劑量為25或10 mg/(kg·d)時并沒有顯著影響。相比低劑量組，高劑量UDCA組動物體重恢復更快，黏膜受損總面積更小，堿性磷酸酶活性更低，證明了UDCA具有IBD治療效果。這些結果表明，在適當的劑量下，UDCA是一種有效的減輕腸道炎癥、增強腸黏膜免疫的藥物，具有潛在改善炎癥性腸病的作用。而在400 mg/(kg·d)的UDCA過高劑量下，小鼠腸道炎癥會持續惡化[63]。綜合分析，UDCA具有劑量依賴性，適宜劑量UDCA對腸道及黏膜免疫系統起保護作用，而過高劑量會導致過度刺激，引發更強烈的炎癥反應。而UDCA在嚙齒類結腸炎模型中的治療作用是否可轉化為人類IBD患者，以及這種作用對肝膽汁酸生成、腸道菌群結構和黏膜免疫系統影響程度仍有待闡明。

UDCA作為抗氧化劑維持細胞膜結構穩定和抑制細胞凋亡中發揮保護作用，改善因化療引起的腸道黏膜炎癥反應。Seung等[59]通過構建5-氟尿嘧啶誘導腸黏膜炎小鼠模型，研究不同劑量UDCA對該模型的改善作用，發現當UDCA劑量為10和100 mg/(kg·d)時，可有效減緩體重減輕癥狀，降低炎癥因子(TNF-α、IL-6)水平并抑制腸絨毛損傷，表明了UDCA可被用作化療相關的腸道黏膜炎癥治療的可能性。

2.3 LCA及其衍生物對黏膜免疫的影響

LCA是一種脂溶性較強的次級膽汁酸，對肝臟有一定的毒性。在膽汁淤積中，通常認為高水平LCA誘導細胞凋亡，從而引起肝臟損傷。研究表明，這種超生理水平的LCA會引起氧化應激和DNA損傷，并誘導肝細胞和結腸上皮細胞進行程序性凋亡[64]。作為UDCA的菌群代謝物，有人認為LCA的這種毒性作用會限制UDCA對腸黏膜免疫機制的增強作用。然而結果顯示，通過限制UDCA代謝為LCA反而還會削弱UDCA對DSS腸炎模型的治療效果[61]。由此可見，LCA在腸黏膜免疫中可能也會發揮關鍵作用。Kozoni等[65]研究表明，以灌腸的方法給小鼠補充LCA可以有效防止結腸上皮細胞的凋亡，可能促進黏膜免疫屏障功能。同時，也有體外試驗證明結腸生理水平(10 μmol/L)的LCA可以有效阻礙結腸上皮細胞釋放TNF-α[61]。該研究團隊也發現了LCA在預防DSS誘導的腸炎方面效果也很好，LCA治療組小鼠腸黏膜中細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ)的釋放被顯著限制，效果甚至高于UDCA。

LCA菌群代謝衍生物3-氧代石膽酸(3-oxolithocholic acid，3-oxoLCA)和異別石膽酸(isoallolithocholic acid，isoalloLCA)通過調控鼠Th17細胞和Treg細胞分化功能而影響宿主腸黏膜免疫，但不會影響腸道共生菌群落結構[66]。該研究表明，3-oxoLCA可以通過與Th17細胞轉錄因子視黃酸相關孤兒受體γt配體(retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt，RORγt)的結合域結合，抑制RORγt轉錄活性，進而抑制Th17細胞分化[66]。而isoalloLCA通過產生線粒體活性氧(mitochondrial reactive oxygen，mitoROS)和增加FOXP3啟動子區域H3K27乙?；?，增加FOXP3的表達，促進Treg細胞分化。在正常機體條件下，促炎性Th17細胞會引發炎癥來抑制腸道感染，一旦威脅消除后，Treg細胞就會抑制炎癥。Th17細胞過度活化會引發腸道異常炎癥，促進自身免疫性疾病并損害腸道健康。根據Hang等[66]研究，3-oxoLCA和isoalloLCA在回腸部位作用顯著，具有良好的抗炎效應。FOXP3+Treg細胞和RORγ+調節性T細胞(RORγ+Treg細胞)位于腸固有層，對調節腸道炎癥至關重要。多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)被證實可直接誘導RORγ+Treg細胞增殖，同時也可通過調控初級和次級膽汁酸去共軛化和羥基化反應來調控RORγ+Treg細胞平衡[67]。Wang等[68]研究認為，腸道菌群膽汁酸代謝產物可誘導結腸RORγ+Treg細胞增殖并對維持其功能至關重要，測試來自菌群氧化以及脫羥基產生的8種主要次級膽汁酸，均可顯著增多小鼠結腸RORγ+Treg細胞和FOXP3+Treg細胞的數量。關于膽汁酸在腸炎上的作用，還有研究稱DCA通過抑制炎癥性環氧合酶信號轉導控制產氣莢膜梭菌誘導的雞壞死性腸炎[68]。

3 菌群-膽汁酸-腸黏膜免疫軸的復雜網絡

膽汁酸介導下的菌群代謝與腸黏膜免疫間的串擾關系十分復雜，對“菌群-膽汁酸-腸黏膜免疫系統”軸的復雜網絡機制解析尚不清晰。腸黏膜表面的免疫細胞能夠快速識別和清除致病微生物，同時也具有對于腸道共生菌群和無害抗原的耐受性[69-70]。腸道同時也面臨著大量外來抗原以及食物、菌群、宿主等代謝產物的威脅。為應對此類威脅，人類及嚙齒類動物的腸道上分布著龐大的免疫細胞庫，包括功能及表型迥異的CD4+FOXP3+Treg細胞、CD4+RORγt+細胞、CD8+Treg細胞或抗原呈遞細胞(antigen presenting cells，APCs)等免疫細胞[71-74]。膽汁酸經過腸道菌群的生物修飾后可與腸黏膜免疫發生互作，并加強其屏障功能，預防或治療黏膜炎癥和其他腸道疾病[75-77]。如圖2所示，經主要腸道菌群修飾后的膽汁酸通過與T細胞、DCs和腸上皮細胞中核受體維生素D受體(VDR)和FXR以及膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體(TGR5)等作用，調控FOXP3+Treg細胞與RORγ+Treg細胞增殖與分化、炎癥因子TNF-α等產生與分泌等來增強腸黏膜免疫。

一方面，一些去共軛膽汁酸與次級膽汁酸的混合物通過調控T細胞中的VDR來維持RORγ+Treg細胞池的平衡。isoDCA與LCA通過拮抗DCs核內受體FXR下調與抗原加工和呈遞、促炎信號識別和轉導相關的基因表達，進一步誘導初始T細胞分化增殖為FOXP3+Treg細胞，由此上調白細胞介素-10(IL-10)的分泌[51]。另一方面，UDCA與LCA可直接作用于腸上皮細胞TGR5受體下調炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β等的表達[61]。LCA代謝物3-oxoLCA與isoalloLCA同樣在黏膜免疫上發揮重要作用，3-oxoLCA通過與Th17細胞RORγ結合域結合抑制Th17細胞的分化，減少促炎因子白細胞介素-17a(interleukin-17a，IL-17a)的分泌，從而降低炎癥反應[66]。isoalloLCA通過上調Treg細胞線粒體活性氧水平和增加FOXP3啟動子區域的H3K27乙?；龠MTreg細胞分化，進而調控FOXP3+Treg細胞池的大小[66]。這些代謝通路共同構成了“菌群-膽汁酸-腸黏膜免疫系統”軸的復雜作用網絡。

4 小結與展望

膽汁酸通過核受體和腸黏膜免疫細胞等重要途徑調控腸黏膜免疫功能和維持腸道鍵康穩態，本文系統地闡述了膽汁酸在腸道菌群與腸黏膜免疫系統對話機制中的生物學作用，有關腸道菌群膽汁酸的生物修飾和次級代謝產物的功能研究還需進一步深入。目前，應更多關注膽汁酸生物修飾的關鍵菌種和膽汁酸菌群代謝物在腸道黏膜免疫方面的功能，更多聚焦于菌群-膽汁酸-腸黏膜免疫軸中關鍵作用靶點，實現通過調控菌群生長或膽汁酸代謝過程來預防、控制或治療相關疾病，為后續研究膽汁酸代謝規律以及在各種生物軸功能提供有力基礎。