二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征合并不孕的效果及對內分泌代謝指標的影響

屈海蓉，李 靜，哈春芳，包生武，張洪煒，張心愿

多囊卵巢綜合征(PCOS)是臨床育齡女性常見的婦科內分泌代謝疾病，在生育期女性中的發生率為5.0%～15.0%[1]。主要特征為高雄性激素血癥、胰島素抵抗、排卵功能異常、卵巢多囊性改變等，且疾病呈進行性發展，容易導致女性生育功能障礙，是引發女性月經紊亂、無排卵性不孕癥發生的重要原因[2]。關于PCOS的發生原因還不是很明確，臨床表現也較多，因此，當前關于該疾病的治療方法主要為對癥治療，通過降低患者的血漿胰島素水平來減輕患者高雄性激素癥狀，進而可以對內分泌代謝進行改善，達到治療效果[3]。二甲雙胍屬于胰島素受體增敏劑，可以對糖代謝進行調節，可以提高周圍組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖原產生，降低餐后胰島素釋放，改善機體胰島素抵抗，預防代謝綜合征發生[4]。近幾年，隨著醫學的發展，來曲唑(Let)在臨床上成為一種新型的誘導排卵藥物，尤其在PCOS合并不孕的患者中有較高的妊娠率，其作用與促性腺激素相似，不良反應較少[5]。當前臨床關于二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征合并不孕的研究較少，作用機制也不是很明確，故本次研究對二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征合并不孕的效果及對內分泌代謝指標的影響進行了深入分析，期望可以為臨床治療PCOS合并不孕患者提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年7月-2019年7月我院收治的多囊卵巢綜合征合并不孕患者70例。診斷標準均符合PCOS相關診斷標準：①排卵稀發或者是沒有排卵，初潮2～3年內不能建立規律的月經周期，閉經；②超聲檢查提示多囊卵巢；③高雄激素血癥或者是存在其他有關癥狀，排除其他原因引發的高雄激素血癥，比如柯興綜合征等，或者是其他引發排卵異常疾病，比如高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、卵巢早衰等，只要符合以上兩項就可以判斷為PCOS。不孕癥診斷標準：結婚時間>1年，在沒有采取任何避孕措施下性生活正常，但是沒有成功妊娠。納入標準：①符合PCOS合并不孕相關診斷標準；②精神狀態較好；③無其他嚴重疾病；④近期未使用過相關治療藥物；⑤可以理解并配合醫護人員；⑥均知情研究。排除標準：①肝腎功能異常；②對藥物存在過敏；③資料缺失。對照組35例，平均年齡(28.5±1.5)歲。研究組35例，平均年齡(28.6±1.5)歲。2組資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 對照組：對照組用來曲唑(國藥準字：H20123186，杭州中美華東制藥)治療，1次5 mg，口服，連續服用5 d。在月經周期第12 d使用陰道超聲對卵泡發育情況進行監測，當出現優勢卵泡時(直徑>18 mm)給予人絨毛促性腺激素(10 000 U，生產批號：20130112，江西桔都)，為患者肌肉注射，并指導患者注射藥物后1～2 d同房。如果月經周期第16 d依然沒有優勢卵泡或者注射人絨毛促性腺激素3 d后依然沒有排卵則要繼續接受下一周期治療。排卵后為患者肌肉注射20 mg黃體酮(國藥準字：H20041902，浙江仙琚制藥)，2次/d，14 d后沒有來月經的患者進行血尿人絨毛促性腺激素檢測，陽性則為生化妊娠，通過B超檢查停經50 d左右的原始胎心、心管搏動，確認臨床妊娠。

1.2.2 研究組：研究組聯合二甲雙胍(國藥準字：H20023371，中美上海施貴寶)治療，在患者月經第3 d口服二甲雙胍膠囊，1次0.25 g，3次/d，連續服用21 d為1周期，連續治療3個月經周期。

1.3 觀察指標：①比較2組治療結果，治療3個周期后對2組排卵、妊娠、妊娠后流產情況進行記錄。②比較2組E2、T、PRL、LH、FSH等內分泌代謝指標情況，所有患者治療前、治療3個周期后采集空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀對各指標檢測[6]。③比較2組HOME-IR、FPG、FIN，所有患者治療前、治療3個周期后采集空腹靜脈血，離心分取血清后使用葡萄糖氧化酶法對FPG檢測，使用化學發光法對FIN檢測，計算HOME-IR，HOMA-IR=FPG×FIN÷22.5[7]。④比較2組體質量指數、子宮內膜厚度，收集2組患者治療前、治療后6個月身高、體重，計算體質量指數(BMI)，BMI=體重(kg)÷身高(m)2；在治療前、停藥后2～3 d后使用B超對子宮內膜厚度測量[8]。

1.4 統計學方法：使用SPSS 20.0統計軟件，計數資料用χ2檢驗，組間比較用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療結果對比：2組治療結果中，研究組正常排卵率(73.91%)、妊娠率(42.86%)，高于對照組正常排卵率(68.25%)、妊娠率(22.86%)，研究組流產率(5.71%)低于對照組流產率(8.57%)，見表1。

表1 2組治療結果對比[n(%)]

2.2 2組E2、T、PRL、LH、FSH等內分泌代謝指標情況對比：研究組治療后各項指標均高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 E2、T、PRL、LH、FSH等內分泌代謝指標情況對比

2.3 2組HOME-IR、FPG、FIN對比：研究組治療后HOME-IR、FPG、FIN均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組HOME-IR、FPG、FIN對比

2.4 2組體質量指數、子宮內膜厚度對比：研究組治療后體質量指數、子宮內膜厚度低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組體質量指數、子宮內膜厚度對比

3 討論

當前臨床對PCOS的發生機制還不是很明確，但是很多研究發現整個過程涉及多種因素，有內分泌、免疫、遺傳、環境等，以往研究發現育齡期女性中大約有6.0%的女性患者有PCOS合并不孕，嚴重影響了女性身心健康[9]。該疾病的表現主要為多毛、閉經、肥胖、不孕，沒有明顯的疼痛，因此在患病初期很難發現。該疾病的遺傳概率較大，是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、子宮內膜癌的高危引發因素，患者還伴隨有卵巢增大、白膜增厚現象，直接對妊娠產生了影響。臨床針對PCOS合并不孕患者治療多以促排卵為主，但是過度的刺激會使卵巢早衰，降低妊娠率，近幾年研究發現該疾病的發生與胰島素抵抗、高雄性激素存在關系，因此，降低雄性激素、改善胰島抵抗對促進卵巢功能恢復有重要作用。

結果顯示，研究組治療結果比對照組高(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治療中，使用二甲雙胍聯合來曲唑治療效果較好，可以提高患者受孕情況。二甲雙胍是治療PCOS的常用藥物，其可以降低機體IR，改善胰島素水平，最終可提高機體對葡萄糖代謝功能，從而減少胰島β細胞釋放，達到抑制雄激素分泌效果。有文獻顯示，二甲雙胍治療高胰島素水平患者期間可以對黃體生成素水平進行降低，進而促進了垂體分泌卵泡刺激素與有關受體的結合[10]。大約治療40-60周后患者的稀發月經、閉經癥狀可以得到改善，有的患者還能實現自發受孕。結果顯示，研究組E2比對照組高(P<0.05)，研究組T、PRL、LH、FSH比對照組低(P<0.05)，研究組HOME-IR、FPG、FIN比對照組低(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治療中，使用二甲雙胍聯合來曲唑治療可以改善患者內分泌代謝，從而促進卵巢功能恢復。結果顯示，研究組體質量指數、子宮內膜厚度比對照組低(P<0.05)，因此，PCOS合并不孕患者治療中，使用二甲雙胍聯合來曲唑治療可以改善患者體質量指數、子宮內膜厚度。很多患者為肥胖患者，使用該治療方法可以改善患者代謝指標。