椎體成形球囊擴張導管注冊申報重點及難點分析

阿茹罕，張家振，翟豹，劉斌

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京市，100081

0 引言

近年來，骨質疏松癥的發病率在世界各種常見疾病中排在第7位，作為社會公共健康問題逐漸引起關注[1]，也成為影響老年人生活品質的主要疾病之一。骨質疏松性椎體壓縮骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）是最常見的骨質疏松性骨折類型[2-3]。椎體成形術作為治療OVCF的外科治療手段，以其止痛效果好、制動周期短、術后康復快、強化椎體等優點，成為近幾年治療OVCF 的主要手段[4]。該術式分為經皮椎體成形術（percutaneous vertebroplasty，PVP）和椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP），兩者的主要差異是后者在撐開椎體的手術過程中需要專用工具——椎體成形球囊擴張導管。PKP手術作為一種微創手術，由于椎體成形球囊擴張導管的引入，可有效減少骨水泥滲漏風險[5]，降低手術治療的并發癥。但由于手術費用和耗材價格高，椎體成形球囊擴張導管產品的發展和普及一定程度上受到了限制。我國一部分患者，尤其是欠發達地區的患者，不得不選擇非手術治療，如臥床、支具固定、服藥止痛等傳統方式。但這不僅極大地降低了患者的生活質量，同時還有可能引起其他的并發癥，如機體功能喪失等[6]。隨著醫療水平的進步和人民對生活品質的追求，相關微創手術器械的需求與日俱增，該產品的注冊申報量逐年提高。

下面將對PKP手術中的關鍵器械——椎體成形球囊擴張導管（下文簡稱椎體球囊）的注冊申報資料的重點和難點問題展開討論，旨在探討如何高效完成相關研究，提高注冊申報資料質量，進而保證產品的安全有效性。

1 注冊資料重點及難點

國家藥品監督管理局對醫療器械注冊申報資料有具體要求，申請人應嚴格按照相關規定準備注冊申報資料。產品基本信息、理化性能研究資料、生產制造信息、臨床評價以及產品說明書等資料的規范性對于注冊申報工作而言極為重要，因此應重點予以關注。開展試驗研究的過程中則往往會因為對產品認知不足，試驗方案和方法考慮不周，導致試驗結果與預期結果產生偏差，這也是椎體球囊產品注冊申報過程中常見的難點。

1.1 基本信息

對于醫療器械注冊工作而言，醫療器械注冊證作為重要的輸出載體，其載明信息直接關系到生產企業的招投標、使用單位的管理以及監管部門的監管等工作。結合現有的法規文件、已批準上市產品以及相關公開數據，總結出以下幾個注意事項。

1.1.1 產品名稱

《醫療器械通用名稱命名規則》中要求醫療器械通用名稱由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。對于該產品而言，球囊擴張導管即為核心詞，椎體成形則為特征詞。在搜集相關已上市產品信息的過程中發現，由于醫療器械使用和監管模式的歷史原因以及醫療器械命名體系建設的復雜性，產品名稱存在不規范或不統一的情況。醫療器械同名異物、同物異名的現象較為常見[7]。例如，已上市產品中適用于經皮椎體后凸成形術的產品，其命名包括球囊導管、骨成型球囊、椎體擴張球囊等諸多方式。而產品名稱為“球囊（擴張）導管”的產品，其適用范圍則涉及了椎體、咽喉、消化道、呼吸道、心血管等諸多臨床科室。這對準確有效地識別相關產品增加了難度，從而影響分類管理的科學性和嚴謹性[7]。

隨著監管科學的推進、醫療器械命名體系建設以及現代科學手段的引入，通過大數據技術搜集和公布醫療器械投訴舉報、不良事件等信息，實現醫療器械產品質量監管數據互聯互通、信息共享等將不再困難。建設醫療器械使用安全信息化工具和平臺相信會成為將來的發展趨勢。這不僅有利于監管部門實施精確監管、實時跟進，同時對于生產者和使用機構而言，也可以提高其了解行業發展動態和規范產品管理的效率[8]。

因此，著眼于未來，將該類產品的產品名稱規范為“椎體成形球囊擴張導管”，既符合當前醫療器械命名規則，同時也有利于上市后監管等環節。

1.1.2 管理類別和分類編碼

《醫療器械注冊管理辦法》中規定了醫療器械注冊證編號的編排方式，其中包括產品管理類別和產品分類編碼信息，由此可見該部分內容的重要性，但是往往會被忽視。正如前文提到的，球囊擴張導管類產品，根據其適用范圍及使用風險，有著不同的分類和管理類別。因此，除產品名稱外，醫療器械管理類別和分類編碼成為現階段管理相關產品的重要手段。椎體球囊雖為手術工具，不用于長期植入，但是鑒于其臨床使用風險較高，因此管理類別為III類。該類產品的分類編碼為04-17-01，屬于脊柱外科輔助器械。

1.1.3 結構及組成

目前已上市的椎體球囊通常由囊體、顯影環、導管（由外管和內管組成）、連接件、單向閥/魯爾接頭（若適用）組成；部分球囊擴張導管可包含預置支撐絲，支撐絲由螺紋帽和導絲組成（見圖1）。

圖1 椎體成形球囊擴張導管結構示意圖Fig.1 Structural diagram of inflatable bone expander for the treatment of osteoporotic vertebral

囊體作為椎體球囊主要的組成部分，其材質一般為聚氨酯材料，區別于心血管類球囊采用尼龍材料。這主要取決于其預期用途及手術目的。導管可為不銹鋼材料或高分子材料。顯影環應選擇具有良好X射線不透性的材料，如鉑銥合金。魯爾接頭、連接件的材料為聚碳酸酯（PC）等高分子材料。設計開發者應結合產品與人體接觸的性質、預期用途和使用環境等要求，選擇正確的材料，以確保產品的安全性和有效性。各組件材料牌號以及符合的相關標準應在申報資料中予以明確。

1.1.4 產品適用范圍和禁忌癥

椎體球囊作為PKP手術的關鍵工具，其適用范圍是用于經皮椎體后凸成形術，通過球囊擴張建立骨水泥注入空腔。該產品只作為手術工具使用，區別于囊袋等植入類產品，不可用于長期植入人體。該產品禁忌癥同PKP手術禁忌癥，如椎體后壁不完整等。

1.2 產品性能研究

鑒于目前尚無椎體球囊的國家或行業標準，生產企業在研發時并無統一的規范，研究水平也參差不齊。結合產品風險，最常見的做法是參考心血管球囊的標準。但是由于未深入探索和評價兩者間的差別及標準的適用性等問題，盲目地照搬相關方法顯然存在著局限性。

醫療器械風險管理貫穿于產品的整個生命周期，已上市的醫療器械均是風險受益比經過評估可接受的產品[9]。總結已有經驗，結合椎體球囊的適用范圍及結構特點，其使用風險包括：①產品耐壓和耐疲勞性能差、連接不牢固等問題導致手術無效或對使用者/患者造成機械損傷；② 與人體直接接觸部件材料的生物安全性問題；③產品貨架壽命不恰當，如在標識的滅菌失效日期前，已無法保證產品的無菌性能等；④ 未按要求對產品進行滅菌，或未達到預期滅菌效果。

基于上述已知風險，在設計輸入環節通過以下研究可以合理規避或降低相關風險，使得上市產品的風險可接受。

1.2.1 理化性能研究

產品的理化性能研究應從功能性、安全性以及質量控制等方面進行考量，可包括產品插入力、魯爾接頭及連接件等組件的性能、球囊的承壓性能等內容。對于魯爾接頭及連接件等標準組件，其性能研究可以參考GB/T 1962.1和GB/T 1962.2等標準開展。除此之外，產品理化性能研究應結合實際情況，建立科學合理的研究方法，證明產品的安全有效性。

在產品諸多理化性能中，球囊承壓性能的研究最為關鍵，也是這類產品設計和研究難點。以額定爆破壓力為例，YY 0285.4 《血管內導管一次性使用無菌導管 第4部分：球囊擴張導管》中規定的檢測方法是在水浴環境自由充盈球囊，直至球囊爆破或破壞。這一方法對于驗證在額定壓力范圍內能保持其設計形狀和尺寸、抗拉強度高、延伸率低的非順應性球囊而言，具有很重要的意義。但是對于順應性球囊，由于該類球囊在充盈壓力的作用下極易產生形變，在爆破壓力下的尺寸可能是設計尺寸的數倍。此時的壓力值已經與初始體積下的壓力值不具備可比性，因此該試驗結果對于順應性球囊的實際使用并沒有太多的參考價值。高分子材料的力學性能往往受到分子量分布、結晶度、分子鏈長度、聚合過程等諸多因素的影響。在設計開發階段，結合產品的預期使用目的，建議相關人員在選擇原材料時充分了解原材料供應商提供的有關材料的材質單及性能參數。常見的椎體球囊，囊體部位采用聚氨酯材料，是典型的順應性球囊[10]。因此測量椎體球囊自由充盈狀態下的爆破壓力，無法涵蓋其在實際使用過程當中的風險?；诋a品加工工藝和性能的差異，結合臨床實際受力環境及預期用途，建立適合的試驗模型尤為重要。

評估椎體球囊的承壓性能，在匹配工裝的限制條件下更符合需求。椎體球囊的額定充盈壓力（psi），是指由生產企業規定的在手術操作過程中球囊可承受的最大工作壓力。球囊整體在匹配工裝中模擬理想使用狀態，在額定充盈壓力保持一定時間，各連接處應無泄漏，各組件應無阻塞、爆裂等現象，認為其符合預期要求。該值一般不得低于300 psi[11]。

為提高產品的安全性，設計開發者可以結合實際情況開展產品疲勞性能的研究。疲勞性能是指球囊整體在匹配工裝內，從初始狀態充盈至額定充盈壓力（可保持一定時間），卸壓后重復上述步驟，各連接處應無泄漏，各組件無阻塞、爆裂等現象，記錄重復充盈次數。值得注意的是，椎體球囊為一次性使用產品，重復充盈性能的研究與可重復使用兩者間應予以區分，申請人應在說明書中給出相關警示。

1.2.2 生物相容性研究

預期與人體接觸的部分，均需要進行生物相容性評價，必要時進行生物學試驗。實施或豁免生物學試驗的理由和論證可參照《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械〔2007〕345號）中相關要求。生物學評價及試驗可參考GB/T 16886 系列標準開展。

1.2.3 滅菌及有效期研究

該類產品多為環氧乙烷滅菌，環氧乙烷殘留量的控制對于產品的安全性尤為關鍵。如果采用其他滅菌方式，如輻照滅菌，還應評估滅菌方法對產品，尤其是高分子組件性能的影響。

研究人員應按照《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》的要求，對產品制定出合理的有效期，確保產品在規定的有效期內滿足安全性和有效性的要求。

1.3 產品生產制造相關的要求

根據產品設計方案，闡明產品工藝流程，明確特殊過程和關鍵工藝，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工藝的驗證資料。對于椎體球囊而言，球囊成型、球囊折疊、熔接/粘接、清洗、組裝等該產品特有工序應當予以關注。如有外購組件或涉及外協加工，還需提供外購組件、外協工藝的質量控制及進貨檢驗要求等信息。目前，該類產品的組件甚至半成品的外購并不在少數。生產過程中因關鍵工序控制點未得到監測、外協供方選擇不當、外購組件未進行有效的檢驗等原因可能導致不合格外購組件、外協投入后續生產。這些都將會加大產品安全風險。因此如何控制外購組件、外協過程的質量也是申請人應重點關注的內容。

1.4 臨床評價

注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。該產品不屬于免于進行臨床試驗醫療器械目錄內產品，因此可選擇同品種比對或臨床試驗兩種路徑開展臨床評價。

（1）同品種醫療器械評價路徑

欲通過同品種比對路徑開展臨床評價的產品，可見《醫療器械臨床評價技術指導原則》中通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價要求。

（2）臨床試驗評價路徑

選擇進行臨床試驗，則應嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。境外注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關臨床試驗資料。

1.5 產品說明書

產品說明書格式和內容應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局局令第6號）和YY/T 0466.1中的相關要求。申請人應根據設計開發研究內容在說明書中給出必要的指導和警示信息。

2 結論

隨著產品需求量的增加，其市場也將會逐漸向基層醫院推廣，椎體球囊的設計開發不應再拘泥于以往的發展模式。產品設計開發所要考慮的內容應當基于產品使用風險的變化，不斷更新和深入。形成以患者需求為中心，基于使用人員和機構的多元化制定的一套科學合理的設計開發及驗證項目是很有必要且迫切的。

深化相關手術工具的研究，優化手術工具設計，可從以下幾方面進行改進：①優化產品結構設計。對于手術工具而言，操作性往往處于設計輸入金字塔的頂端。如何讓一個手術工具既能滿足使用要求，同時還能優化操作步驟，從而縮短手術時間，應作為手術器械設計開發人員關注的重點。因此建議將手術時長作為椎體球囊臨床試驗的觀察指標之一。② 優化研究思路和方法。限制該類產品發展的另一個原因是尚無統一的研究標準。在設計輸入過程中，應深化對產品的了解，做到“無用的研究不亂做，必要的研究不能少”。因此更需要申請人使用科學有效的方法論證產品的安全有效性，為注冊申報提供充分的支持性數據。

總而言之，申請人需要加強基礎研發能力，制訂科學合理的工藝流程和性能指標要求。通過提交充分的支持性資料以確保產品的安全性和有效性的同時，提高注冊申報資料質量，提升椎體球囊注冊申報效率。